Seguí de manera discontínua estudis de literatura a la Universitat de Columbia que alternà amb estades a Europa, sobretot a París. El 1970 es doctorà en literatura comparada i l’any següent tornà a París, on romangué fins el 1974, treballant com a traductor i en feines ocasionals. Retornat als EUA, portà una vida similar fins el 1979, en què una herència li va permetre dedicar-se més plenament a la creació literària. La consagració li arribà el 1986 amb la publicació de la Trilogia de Nova York formada per City of Glass, Ghosts i The Locked Room, novel·les vagament connectades per una trama atípicament policíaca.
Posteriorment publicà les novel·les In the Country of Last Things (1988), Moon Palace (1989), The Music of Chance (1990), Leviathan (1993), Mr Vertigo (1994), Timbuktu (1999) The Book of Illusions (2002), Oracle Night (2003), The Brooklyn Follies (2005), Travels In The Scriptorium (2006), Man In The Dark (2008), Invisible (2009) i Sunset Park (2010), obres en les quals, en un estil i sobri i distanciat, desenvolupa històries que giren entorn de qüestions centrals de l’existència humana: la recerca o la pèrdua de la identitat personal, la importància de l’atzar, la solitud, etc. El 2017 publicà 4,3,2,1, una de les seves obres més ambicioses, en les quals novel·la quatre biografies alternatives d’un mateix personatge.
A banda, ha publicat també assaigs autobiogràfics (The Invention of Solitude, 1981; Hand to Mouth, 1997), i literaris (The art of Hunger, 1982; The Red Notebook, 1995). És també autor i director dels guions cinematogràfics de Smoke (1994) i Blue in the Face (1995), dirigides per Wayne Wang, i de Lulu on the Bridge (1998) i The Inner Life of Martin Frost (2007), dirigida per ell mateix.
L’any 2006 rebé el premi Príncipe de Asturias de les lletres i el 2007 el títol de comanador de l’Orde de les arts i les lletres del govern francès. És membre de l’Acadèmia Americana d’Arts i Ciències (2003), de l’Acadèmia Americana d’Arts i Lletres (2006), entre d’altres.