Es donà a conèixer amb el curtmetratge The Dirk Diggler Story (1988). Posteriorment ha dirigit pel·lícules reconegudes com Sidney (1996), Boogie Nigths (1997), Magnòlia (1999), Punch-Drunk Love (2002), There Will Be Blood (2007), Inherent vice (2014), nominada a dos Òscars, un dels quals a l’adaptació de guió d’ell mateix, Phantom Thread (2017, Òscar al millor vestuari, amb cinc nominacions més) i la comèdia dramàtica Licorice Pizza (2021, premi David di Donatello a la millor pel·lícula estrangera el 2021), nominada als premis BAFTA (millor pel·lícula, millor direcció, millor guió original, millor actriu i millor edició), als Òscar (millor pel·lícula, millor director i el millor guió original). El 2025 estrenà One Battle After Another, guardonada amb quatre Globus d’Or (millor comèdia, millor direcció, millór guió i millor actriu secundària).
Al llarg de la seva carrera també ha dirigit diversos vídeos musicals, especialment pel grup nord-americà Haim, i curtmetratges (Cigarettes and Coffee, 1993; Flagpole Special, 1998; Couch, 2002; Anima, 2019).