Fill il·legítim del comte Joan Ramon Folc (III) de Cardona, secundà, durant la postguerra, les accions d’aquest, fetes en nom del rei, contra el comte de Pallars Hug Roger III, i participà en la defensa contra les incursions franceses al Rosselló. El 1472 succeí el seu besoncle, el cardenal Jaume de Cardona i de Gandia, al bisbat d’Urgell i com a abat i administrador de l’abadia de Solsona (1473-1515). Fou també abat de Lavaix i de Bages. Residí, tanmateix, habitualment a Barcelona a causa dels seus càrrecs polítics, des d’on participà, al costat del seu pare i del seu germà, Joan Ramon Folc (IV), en les campanyes de repressió contra els remences (1484-85). Celebrà la victòria d’aquestes campanyes amb esplèndids banquets. El 1499 féu millores a la seva residència al carrer Ample, que esdevingué, juntament amb la residència estival de la Rambla —on allotjà personatges importants, com ara Adrià VI (1522) i Francesc I de França (1525)—, un dels palaus més luxosos de la ciutat i un dels seus centres culturals. El 1505 li era dedicada l’edició dels Usatges; el 1512 Martí Ivarra li dedicà el seu llibre d’epigrames, en els quals celebrava la seva biblioteca, de la qual tenia cura l’erasmista Vicenç Navarra. A la seva diòcesi d’Urgell reduí a 21 el nombre de canonges i dignitats. Féu editar l’anomenat Missal d’Urgell a Venècia (1509). Nomenat arquebisbe de Tarragona (1515), la seva influència augmentà i fou compartida pel seu nebot Enric de Cardona Enríquez, arquebisbe de Mont-real, a Sicília, mentre aquest no es traslladà a Itàlia (1522). La difícil situació del Principat de Catalunya arran de la revolta de les Germanies motivà el seu nomenament com a lloctinent general, durant l’absència de Diego Hurtado de Mendoza, retingut a València, que l’any anterior havia estat designat lloctinent dels estats catalanoaragonesos. Fou ben rebut perquè no era estranger, coneixia el país, i també pels seus lligams familiars. Aconseguí de sufocar els moviments populars urbans i les bandositats armades. Hagué de fer cara (1521) a l’intent —fracassat— per part del cardenal Guillem Ramon de Vic, bisbe de Barcelona, de treure el bisbat de Barcelona de la jurisdicció de la seu metropolitana de Tarragona. Abans de morir deixà publicat el notable Ordinarium sacramentorum de Tarragona (1530). El seu nebot, Lluís de Cardona i Enríquez, el succeí a la seu.