El seu oncle Calixt III el nomenà capità general de l’Església, castellà de Sant'Angelo, governador de Spoleto i d’altres ciutats, i prefecte de Roma, càrrecs de gran confiança política, militar i personal. En traspassar Alfons el Magnànim, hom suposà que el papa li volia atorgar el regne de Nàpols. Però a la mort de Calixt el mateix 1458, l’enemistat dels barons romans, sobretot dels Orsini, l’obligà a fugir cap a Òstia i Civitavecchia.