Codirigeix sovint amb el seu germà Robert. S’inicià amb la comèdia Dumb and Dumber (1994) i en el mateix gènere rodà Kingpin (1996), There’s Something About Mary (1998), Me, Myself & Irene (2000), Stuck on You (2003) i Movie 43 (2013), entre d’altres. L’any 2019 Green Book (2018) rebé dos premis Oscar, a la millor pel·lícula i al millor guió.