Fou creada pel químic d’origen alemany Charles Pfizer (Ludwigsburg 1824 - Newport, Rhode Island 1906) el 1849 amb el nom de Charles Pfizer & Co, la qual presidí fins el 1900. Obtingué la santonina, el primer antiparasitari i un producte de gran difusió fins que, vers el 1880, el desplaçà la producció d’àcid cítric a gran escala. Durant les primeres dècades del segle XX se situà com una de les empreses químiques líders en processos de fermentació, cosa que, arran de la descoberta de la penicil·lina, li donà un gran impuls durant la Segona Guerra Mundial (sobretot per les comandes massives del govern dels EUA per a l’exèrcit) i els anys següents. El 1950 inicià l’expansió internacional, que amb el temps li ha donat presència als cinc continents. També el 1950 sintetitzà per primer cop un medicament en els seus laboratoris, la terramicina. El 1952 hom creà una divisió agropecuària, i el 1971, una secció central per a la recerca.
Entre els compostos de més difusió llançats per l’empresa amb noms comercials diversos hom pot esmentar la vibramicina (1967), el piroxicam (1980), l’ampicil·lina injectable (1980), el fluconazole (1990) i el sildenafil (1998). Ha dut a terme nombrosos programes de desenvolupament de medicaments en poblacions necessitades, i també de prevenció de la sida. Ha mantingut també litigis amb ONG i amb diversos governs arran de la comercialització dels medicaments genèrics.
L’estratègia de fusions i absorcions ha comportat, entre les fites més destacades, la compra, el 1995, de la divisió animal de SmithKline Beecham, que el situà en el primer lloc del sector sanitari animal, i les fusions amb Warner-Lambert (2000) i Pharmacia (2002), amb la qual es convertí en la primera companyia farmacèutica del món. Al gener del 2009 anuncià la compra de l’empresa biotecnològica Wyeth. Aquest mateix any, amb Glaxo-SmithKline impulsà una joint-venture per a la producció de medicaments contra el virus de la immunodeficiència humana (VIH). L’abril del 2016 Pfizer aturà la fusió amb la irlandesa Allergan acordada a finals del 2015 després que el govern dels Estats Units anunciés canvis en la legislació que evitessin les fusions d’empreses en estats amb una normativa fiscal més favorable.