El 1935 interrompé els estudis de dret per dedicar-se de ple al Partit Nacional, pel qual fou diputat des del 1948. A partir del 1961 ocupà nombrosos càrrecs ministerials, entre els quals el de defensa (1966-80) i el de seguretat nacional (1978-84). El 1978 esdevingué primer ministre, substituint B.J. Vorster, i del 1984 al 1989, president de la república, càrrec en el qual fou rellevat per Fredrik Willem de Klerk. Durant els anys de mandat reprimí durament les organitzacions contràries a l'apartheid (especialment la SWAPO) i mantingué relacions hostils amb la majoria dels governs veïns que donaven suport a les organitzacions antisegregacionistes. Per tal de mantenir els privilegis de la minoria blanca davant les contínues acusacions de racisme de la comunitat internacional, fou un dels principals promotors dels bantustans, territoris on la població negra gaudia d’una teòrica independència, i el 1983 féu aprovar una reforma constitucional que donava poders limitats als asiàtics i als coloured, deixant de banda la majoria negra. Acusat d’autoritzar els assassinats i les tortures com a mètodes habituals de repressió, fou multat i condemnat a la presó per negar-se a declarar davant el Tribunal de la Veritat i de la Reconciliació, tot i que la condemna fou suspesa.