Mestre d’escola (1949-55), el 1962 fou cofundador del Botswana Democratic Party (BDP). Estret col·laborador de Seretse Khama, líder del partit, quan aquest esdevingué primer president de la Botswana independent (1966), Masire fou nomenat vicepresident i, a la seva mort (1980), el succeí a la presidència. Continuà la política favorable a l’estabilitat i afavorí una certa prosperitat. El 1998 cessà en el càrrec, i fou substituït per Festus Mogae. Els anys noranta actuà com a mediador en el conflicte dels Grans Llacs.