Després de debutar en sèries de televisió, protagonitzà la comèdia Popeye (1980), de R. Altman. Aviat revelà les seves aptituds còmiques amb films com The Survivors (1983), de M. Ritchie, Moscow on the Hudson (1984), de P. Mazursky, Club Paradise (1986), de H. Ramis, o Good Morning, Vietnam (1987), de B. Levinson. Però aconseguí la popularitat amb Dead Poets Society (1989), de P. Weir, Cadillac Man (1990), de R. Donaldson, Awakenings (1990), de P. Marshall, Hook (1991), de S. Spielberg, The Fisher King (1991), de T. Gilliam, i, sobretot, Mrs. Doubtfire (1993), de Ch. Columbus. Posteriorment protagonitzà, entre d’altres, Jumanji (1995), de J. Johnston, Jack (1996), de F. Ford Coppola, Deconstructing Harry (1997), de W. Allen, Flubber (1997), de L. Mayfield, Good Will Hunting (1997) —film pel qual obtingué l’Oscar al millor actor secundari—, de G. van Sant, Patch Adams (1998), de T. Shadyac, i Bicentennial Man (1999), de Ch. Columbus.
S’apartà de la imatge amable de moltes de les seves pel·lícules i interpretà personatges més inquietants en One Hour Photo (2002), de M. Romanek, Death to Smoochy (2002), de D. De Vito, Insomnia (2002), de Ch. Nolan, The Final Cut (2004), d’O.Naim i Night at the Museum (2006), de Shawn Levy i Boulevard (2014), De D. Montiel, bé que continuà interpretant els seus caràcters més coneguts (License to Wed, 2007, de K. Kwapis, World's Greatest Dad, 2007, de B. Goldwaith, etc.). Paral·lelament, seguí una prolífica carrera com a actor televisiu. L'any 2005 obtingué el premi honorífic Cecil B. de Mille. Se suïcidà. Pòstumament hom estrenà The Angriest Man in Brooklyn (2014), de P. A. Robinson, darrer film que protagonitzà.