S'estén en una depressió tectònica, al peu dels contraforts orientals de la Sierra Maestra. Important port comercial. Segona ciutat del país, té interès per la proximitat de platges i parcs naturals. Indústries alimentàries, químiques, tèxtils, de tabacs i foneries. Centre d’ensenyament superior: Universidad de Oriente, creada el 1947. Fundada el 1514 per Diego de Velázquez, fou la capital de l’illa fins el 1538. Esdevingué ciutat el 1522, però les expedicions al continent i les lluites internes en provocaren la decadència, augmentada per la competència de l’Havana, els atacs dels pirates i dels anglesos i diversos terratrèmols. El comerç amb Jamaica i el conreu de la canya de sucre impulsaren la seva recuperació al s XVIII i al XIX. El 1827 tenia uns 30 000 habitants, i com a capital de la província d’Oriente i seu d’una burgesia progressista i nacionalista protagonitzà diversos fets de la guerra d’independència. Fou l’escenari de la batalla naval hispano-nord-americana del 3 de juliol de 1898, i la ciutat fou ocupada poc després pels nord-americans i els insurrectes. El 1953, l’assalt a la caserna Moncada per un grup de joves dirigits per Fidel Castro inicià la guerra civil. Santiago fou ocupada per les forces castristes el 1959.