El 1943 debutà com a cantant amb Earl Hines, i el 1944 amb l’orquestra de Billy Eckstine. El 1946 inicià la seva carrera com a solista. Vinculada a l’estil bop, es distingí pel seu virtuosisme vocal, l’amplitud de registre i la facilitat per a improvisar, qualitats que acostaren les seves interpretacions a les de trompetes i saxofonistes. Actuà acompanyada tant de petits conjunts com d’orquestres i big bands. A partir dels anys seixanta s’acostà al pop. Actuà per tot el món i enregistrà nombrosos discs. El 1982 fou guardonada amb un Grammy pel disc Gershwin Live! Altres enregistraments d’èxit són It's Magic (1948), How Long Has This Been Going On? (1978) i la sèrie dels anys 1949-53 sota el nom de The Divine Sarah Vaughan. Amb Billie Holiday i Ella Fitzgerald és considerada la principal vocalista del jazz modern.