Es graduà en arquitectura a Praga el 1932. El 1941 fou fet presoner per l’exèrcit alemany i internat en diversos camps de concentració (Ostbahn, Janwska i Mauthausen, d’on fou alliberat el 1945). En 1947 cofundà el Jewish Historical Documentation Center a Linz (Àustria), per tal d’aportar proves per a acusar criminals de guerra nazis. Bé que l’organisme tancà el 1954, les seves investigacions permeteren localitzar i detenir A. Eichmann el 1960. El 1961 reobrí, ampliat i renovat, el centre de documentació a Viena, que prosseguí les seves activitats. Entre d’altres, és autor de les memòries The Murderers Among Us (1967). El 1977 fou fundat el Simon Wiesenthal Center, amb seu a Los Angeles (Califòrnia, EUA), amb la finalitat de mantenir viva la memòria de l’Holocaust i fomentar els valors de la tolerància.