El 1939 s’incorporà a la redacció del grup Timely Publications (posteriorment Marvel), on aviat es convertí en cap de la secció de còmics, dels quals començà a escriure guions signats amb el pseudòmim Stan Lee, que més tard registrà com a nom legal. L’any 1961 creà els Fantastic Four, sèrie en què els superherois adquiriren característiques més humanes, absents fins aleshores, i que es convertí en el seu primer gran èxit. Posteriorment aprofundí en aquesta direcció, en la qual, amb Spiderman i The Incredible Hulk aconseguí dues de les considerades fites del gènere. Més endavant llançà altres superherois que, sense aconseguir la popularitat dels anteriors, tingueren una bona acollida (Daredevil, Iron Man, The Avengers, The X-Men, Black Panther, etc.). El 1973 es retirà de l’edició de còmics. Posteriorment s’involucrà en iniciatives audiovisuals. Després d’un primer intent fallit (1999), el 2002 fundà POW! (Purveyors of Wonder) Entertainment, que adaptà les antigues sèries al cinema, la televisió i a productes d’internet, companyia amb la qual assolí també èxits internacionals. Publicà l’autobiografia Excelsior! The Amazing Life of Stan Lee (2002).