Fill d’una antiga i rica família de comerciants de Lübeck, estudià a Munic. Juntament amb el seu germà Heinrich viatjà a Itàlia, on inicià la seva primera obra important, Die Buddenbrooks (1901), on descriu la decadència d’una família burgesa de Lübeck. La seva atenció, però, se centra més en els éssers humans i en llurs caràcters que en llur situació política i social. També el preocupa el conflicte que pot sorgir entre la intel·ligència (l’art) i la vida, tal com ho planteja en Tonio Kröger (1903) i en Der Tod in Venedig (‘La mort a Venècia’, 1912). Durant la Primera Guerra Mundial desaprovà els atacs del seu germà Heinrich contra el nacionalisme alemany, i així ho plantejà a Betrachtungen eines Unpolitischen (‘Consideracions d’un apolític’, 1918). Però més tard s’hi reconcilià i es convertí en un fervent defensor de les llibertats democràtiques. En aquest període escriví la seva obra mestra, Der Zauberberg (‘La muntanya màgica’ 1924), on fa una profunda anàlisi de la seva època, a través dels diversos personatges que coincideixen en un sanatori de tuberculosos. Correspon també a aquesta etapa la narració Mario und der Zauberer (‘Mario i el mag’, 1930), dura sàtira del feixisme. El 1933, amb motiu de l’arribada de Hitler al poder, hagué d’exiliar-se. Davant el perill d’una nova barbàrie, destacà el valor de les forces espirituals i intel·lectuals i féu una advertència a les potències democràtiques occidentals, que havien permès el desenvolupament del feixisme, en una sèrie d’articles titulats Achtung, Europa! (1938), entre els quals és inclòs un escrit sobre la Guerra Civil Espanyola de 1936-39. Tot inspirant-se en el tema bíblic escriví la tetralogia Joseph und seine Brüder (‘Josep i els seus germans’, 1933-43), d’una gran matisació psicològica. En la biografia novel·lada de Goethe Lotte in Weimar (1939) féu un homenatge a l’humanisme europeu. El 1947 acabà la seva darrera gran novel·la, Doktor Faustus. De les seves obres posteriors cal citar Bekenntnisse des Hochstaplers Felix Krull (‘Confessions de l’aventurer Felix Krull’, 1954). El 1929 obtingué el premi Nobel de literatura.