Abans de l’arribada dels castellans, tingué importància pel seu mercat fins a l’època colonial. Després de la conquesta, els franciscans fundaren a Tlatelolco el col·legi de la Santa Cruz, destinat als fills dels cacics indis: hi aprenien gramàtica llatina, retòrica, filosofia i medicina; entre els que hi estudiaren, una colla d’humanistes nahues aconseguiren de fer més entenedora llur cultura a Europa, mitjançant una bona quantitat d’obres escrites en castellà, llatí o nàhuatl; des del punt de vista d’una millor evangelització dels indis, els resultats no foren tan positius, a causa de la curta duració de la iniciativa, els prejudicis en contra de la cultura índia, la renúncia que en feren els franciscans i els impediments culturals i canònics per part de l’Església contra l’establiment d’un clergat autòcton.