El 1487 fou nomenat cap de la flota de quatre vaixells que deu anys més tard partí cap a l’Índia vorejant l’Àfrica. Arribà a Sofala, a la costa oriental (març del 1498), i visità Moçambic, Kilwa, Mombasa i Malindi, on els àrabs intentaren de retenir la flota. Gràcies a la col·laboració d’un pilot indi cristianitzat, pel maig arribaren a Calicut, a la costa occidental índia. Malgrat l’hostilitat dels àrabs i dels hindús, Vasco da Gama s’ocupà d’establir bases comercials i tractats amb els reietons locals i tornà a Lisboa, on rebé el títol d’almirall d’Índies. A fi de destruir la competència dels àrabs, el 1502 tornà a l’Índic amb vint-i-una naus, bombardejà els ports i les flotes enemigues i establí factories a Sofala, Moçambic i Calicut, el rei de la qual ciutat s’havia oposat a la presència portuguesa. Navegà fins al Dècan, on signà diversos tractats, i tornà a Portugal el 1503. Inactiu fins el 1524, el rei Joan III el nomenà virrei d’Índies, però morí tres mesos després d’arribar-hi.