Començà en el món de l’espectacle com a cantant de rap, formant part del duet DJ Jazzy Jeff and The Fresh Prince. Basant-se en la seva pròpia vida al barri de Beverly Hills, a partir del 1990 protagonitzà la comèdia televisiva The Fresh Prince of Bel-Air, que li donà una gran popularitat i li preparà el terreny per al cinema, on començà a destacar en pel·lícules com Made in America (1993), de R. Benjamin; Six Degrees of Separation (1993), de F. Schepisi, i sobretot, Bad Boys (1995), de M. Bay.
Ha intervingut en comèdies i pel·lícules d’acció, com ara Independence Day (1996), de R. Emmerich; Men in Black (1997), de B. Sonnenfeld, de la qual en protagonitzà les seqüeles Man in Black II (2002) i Man in Black III (2012); Enemy of the State (1998), de T. Scott; Wild Wild West (1999), de B. Sonnenfeld; I, Robot (2004), d’A. Proyas, o Hitch (1995), d’A. Tennant. També ha interpretat personatges més melodramàtics en els films The Legend of Bagger Vance (2000), de R. Redford; Ali (2001), de M. Mann, biografia de Muhammad Ali per la qual fou nominat a l’Oscar; I, Robot (2004), d’A. Proyas; Hitch (2005), d’A. Tennant; The Pursuit of Happyness (2006), de G. Muccino, pel qual també fou nominat a l’Oscar; I Am Legend (2007), de F. Lawrence, i Hancock (2008), de P. Berg. Posteriorment, ha protagonitzat Concussion (2015), de P. Landesman; Focus (2015), de G. Ficarra i J. Requa; Suicide Squad (2016), de D. Ayer, tercera entrega de l’univers DC Comics, Aladdin (2019), de G. Ritchie, una live action de Disney, i King Richard (2021, premi Bafta i Oscar 2022 al millor actor), de Reinaldo Marcus Green, biografia de Richard Williams, el pare i entrenador de les tenistes Venus i Serena Williams.
En la seva faceta de cantant, ha publicat diversos àlbums, tant formant part de DJ Jazzy Jeff and The Fresh Prince —Rock the House (1987), He’s the DJ, I’m the Rapper (1988), And in This Corner… (1989), Homebase (1991) i Code Red (1993)— com en solitari —Big Willie Style (1997), Willennium (1999), Born to Reign (2002) i Lost & Found (2005).
Guardonat amb diversos premis per les seves interpretacions, entre els quals hi ha el César d’Honor (2005) i les dues nominacions als Oscar, com a cantant ha estat premiat amb quatre premis Grammy i diversos MTV, entre d’altres. L’any 2021 publicà el llibre de memòries Will, coescrit amb Mark Manson.