Estudià a Suïssa i França, i es doctorà en medicina a la Universitat de Pennsilvània (1906). Publicà el primer recull el 1909, Poems, i després d’aquest, Sour Grapes (1921) i Spring and All (1922). El 1946 publicà la primera part del seu poema més ambiciós, Paterson, exploració de la vida de l’home en una ciutat, que passa per l’experiència històrica i contemporània per tal de fer-se una vida productiva sense dogmes religiosos ni morals. Publicat en sèries de cinc volums, el darrer correspon al 1958. Dins la seva producció narrativa sobresurten les novel·les White Mule (1937), In the Money (1940) i The Build-up (1952). The Farmer's Daughter (1961) és un volum de narracions. Com a assagista té In the American Grain (1925), obra en la qual investiga sobre l’essència americana a través de les obres i les vides d’exploradors i escriptors. Poeta sensual, condició que l’enllaça més amb Whitman que amb Eliot, rebé pòstumament el premi Pulitzer (1963) pel recull Pictures from Brueghel (1962). El 1951 publicà la seva Autobiography.