El 1971 creà la seva primera empresa, Traf-O-Data. El 1975 abandonà els estudis a la Universitat de Harvard per a fundar, amb el seu soci Paul Allen, la companyia Microsoft, que presidí del 1982 al 2008, dedicada al desenvolupament de programes per a microordinadors, i que s’ha consolidat com la primera empresa informàtica des del 1980, que llançà el sistema operatiu MS-DOS i, el 1987, el Windows. Especialment amb el segon, aconseguí un predomini pràcticament incontestat en el software per als ordinadors personals, cosa que l’ha convertit (juntament amb Microsoft) en objecte freqüent d’acusacions de pràctiques monopolístiques, de les quals s’han derivat processos judicials d’importància i resultats diversos, i que l’han portat a una creixent diversificació en altres dominis de la informàtica com ara els videojocs i internet sense aconseguir, tanmateix, el mateix predomini aclaparador. Posseïdor d’una de les primeres fortunes del món (del 1995 al 2007 fou classificat ininterrompudament com l’home més ric del món per la revista Forbes), l’any 2000 creà amb la seva dona Melinda French la Bill and Melinda Gates Foundation, de caràcter filantròpic, a partir de fundacions creades anteriorment, la primera del món per recursos econòmics i guardonada amb el premi Príncipe de Asturias de cooperació internacional (2006). Aquest darrer any dimití el càrrec de president executiu de Microsoft, en el qual el substituí un dels seus més antics col·laboradors, Steve Ballmer, i el juny del 2008 de la presidència de la companyia, tot i que es mantingué al capdavant del consell d’administració i primer accionista de l’empresa. Entre els nombrosos reconeixements a la seva trajectòria, el 1993 fou condecorat pel president dels EUA George H.Bush i el 2005 rebé el títol de cavaller de l’Orde de l’Imperi Britànic.