Des que era un infant estudià jazz i música clàssica. Als catorze anys tocà amb l’Orquestra Filharmònica de Nova Orleans. Posteriorment ingressà als Jazz Messengers i tocà en una gira al quartet de Herbie Hancock. L’any 1982 formà el seu propi quintet, amb el seu germà Branford al saxo tenor. Paral·lelament a la seva activitat jazzística, ha continuat conreant la música clàssica amb diversos enregistraments. Allunyat del corrent del free jazz i ben ancorat en el bop i el hard bop, Marsalis es guanyà un sòlid prestigi i fou aclamat per la crítica des del principi dels anys vuitanta per la seva tècnica brillant, els seus dots d’improvisador i la intensitat emocional de la seva interpretació. De la seva discografia destaquen Black Codes (From the Underground) (1985), City Movement (1993), Live at the Village Vanguard (1999) i All Rise (2002).