Es formà musicalment a la catedral de Sigüenza, on ingressà com a infant cantor el 1707. En 1717-18 exercí com a mestre de capella de la catedral d’Astorga, i se sap que fou candidat a la plaça de la catedral de Salamanca, intent en el qual no reeixí. El 1719 fou nomenat mestre de capella de la catedral de Santiago de Compostel·la. El 1723 es traslladà a Madrid, al monestir de La Encarnación, del qual havia obtingut la plaça de mestre de capella i on residí fins a la seva mort. De la seva obra es conserven més d’un centenar de composicions llatines, com també una seixantena d’obres en romanç, repartides entre diversos arxius peninsulars i de l’Amèrica hispana. Diego de las Muelas pertany a la generació de compositors del darrer Barroc hispànic, obert tanmateix als primers corrents de l’estil galant.