Fill d’un pastor luterà, la seva primera obra musical de la qual es té constància és la cantata Gott der Herr ist Sonn und Schild ('El Senyor és sol i escut', 1734). A partir del 1735 estudià dret a Leipzig, on rebé lliçons de composició i teclat de J.S. Bach durant sis anys. L’any 1742 exercí el seu primer càrrec com a organista, a la Frauenkirche de Dresden, i el 1755 ja era director musical de les tres esglésies més importants de la ciutat. Homilius fou una figura important de la música alemanya al final del segle XVIII i un dels compositors més rellevants de l’Església luterana d’aquell temps, amb obres d’orgue, uns seixanta motets, més de 200 cantates, magníficats, passions i oratoris. Les seves obres vocals són especialment significatives. Donà vida nova a la cantata sacra en l’època posterior a Bach. Estilísticament, la seva producció té les arrels en Bach i G.F. Händel, però progressivament incorporà trets preclàssics i el contrapunt anà perdent pes específic, tot encaminant-se cap a un llenguatge on predomina la simetria i l’homofonia. És un dels representants principals de l'empfindsamer stil dins la música d’església. Feu una aportació significativa, també, a la música d’orgue, en la qual continuà la tradició de J. Pachelbel i Bach però mantenint-se obert als nous corrents. Fou un pedagog molt cèlebre i algunes de les seves obres encara ocupen un lloc dins el repertori coral de la Kreuzkirche de Dresden.
Més de 200 cantates, entre les quals: Alles fleisch ist Heu ('Tota carn és vana'); Die Nacht ('La nit'); Erzürne dich nicht ('No t’enutgis'); Frohlocket und preiset ('Exulta i enalteix'); Gottes Kinder ('Fill de Déu'); Heilig sind Herr ('Sant és el Senyor'); Kommet, frohe Völker ('Vine, poble pietós'); Lobet den Herrn ('Lloeu el Senyor'); O heiliger Tempel ('O temple sant'); Suchet das Gute ('Cerqueu el bé'); Wenn der Geist ('Quan l’esperit'); Wie lange ('Quant de temps'); Wünschet Jerusalem Glück ('Vulgueu la sort de Jerusalem')
67 motets, entre els quals: Alles, was ihr bittet ('Tot el que demaneu'); Christus kommt ('Crist arriba'); Der Herr ist mein Hirte ('El Senyor és el meu pastor'); Gott ist getreu ('Déu és fidel'); Herr, lehre uns bedenken ('Senyor, ensenya’ns a estar amatents'); Kommt her ('Vine'); Seid fröhlich ('Exulteu'); So gehst du ('Així caminaràs'); Wir fallen Jesu ('Ens prosternem davant de Jesús')
Wir gingen alle in die Irre ('Hem caigut tots en l’error', ~1766); Ein Lämmlein geht, v. solistes, cor, orq. ('Un coix camina', publ. 1775); Die Freude der Hirten über die Geburt Jesu, oratori, v. solistes, cor, orq. ('L’alegria dels pastors pel naixement de Jesús', publ. 1777); Der Messias ('El Messies', només se’n conserva el llibret, publ. 1780); Jesus, der gute Hirte ('Jesús el bon pastor'); Siehe, das ist Gottes Lamm ('Mira, aquest és l’anyell de Déu'); So gehst du nun ('Així caminaràs'); Passió segons sant Marc; 8 magníficats
Més de 30 arranjaments per a org. de corals; prop de 30 preludis per a org.; 1 concert per a clvd., 2 vl. i vla.