El 1920 es traslladà als Estats Units, on en 1927-32 estudià al Conservatori Peabody i del 1932 al 1941, d’una manera intermitent, amb R. Sessions. Ensenyà a la Juilliard School entre el 1957 i el 1970. Les seves primeres obres significatives daten del període de la Segona Guerra Mundial, com ara Soldier Songs (1944-45), el primer de tres cicles de cançons amb acompanyament d’orquestra. Inicià la carrera com a compositor d’òperes el 1932 amb Night, si bé la primera obra important fou The Tenor (1948-50), que fou seguida per nou més, la darrera de les quals, Esther, s’estrenà el 1993. L’estil primerenc de Weisgall es pot definir com a neoclassicisme atonal, però més tard el seu llenguatge s’apropà a la Segona Escola de Viena. Fou un dels compositors nord-americans més destacats en el camp operístic i en el dels cicles de cançons per a veu amb acompanyament orquestral.