Fou ordenat de diaca el 1725 i de prevere el 1728. El 1735 s’embarcà cap a Amèrica del Nord i exercí de missioner a Geòrgia durant tres anys. De nou a Anglaterra, el contacte amb les teories moravianes i la lectura del prefaci de M. Luter al seu comentari a l’epístola de sant Pau als romans canviaren la seva vida, i a partir d’aquell moment es dedicà a predicar per tot el Regne Unit. El seu Foundry Tune Book (1742) és la primera col·lecció de música per a l’església metodista. La teologia de Wesley, propera a la del predicador holandès Jakob Hermann, conegut com a Arminius, el menà a considerar que la música a l’església havia d’anar unida a les paraules i que aquestes havien de venir del cor del creient. Les seves melodies destaquen per l’aire secular. Wesley, que no s’oposà a l’adaptació de música popular o de melodies operístiques en els textos sagrats, utilitzà abundants elements galants en les seves composicions. La seva obra fou la base de la música religiosa popular, tan important en els moviments evangèlics del segle XIX als Estats Units.