Orfe de pare, la seva família passà per situacions de precarietat econòmica que el jove Letamendi ajudà a pal·liar tot fent classes particulars de matemàtiques. Estudià medicina a Barcelona (1845-52) i pintura amb Martí i Alsina, i rebé la influència del filòsof Llorens i Barba. El 1854 aconseguí una plaça d’ajudant a la facultat de medicina de Barcelona i el 1857 obtingué la càtedra d’anatomia. Fou un anatomista remarcable, i feu notables dibuixos de temes mèdics. El seu nom sonà aviat per la seva eficaç intervenció durant una epidèmia de còlera. Ràpidament desenvolupà un important currículum en la professió mèdica i arribà a ésser degà del Col·legi de Sant Carles i acadèmic de la Reial Acadèmia de Medicina.
Capdavanter del vitalisme i del neohipocratisme, s’oposà a la introducció de la medicina organicista, del positivisme filosòfic i de l’evolucionisme biològic amb arguments d’arrel tomista. El 1874 publicà l’estudi sociològic El pro y el contra de la vida moderna desde el punto de vista médico-social. El 1878 passà a Madrid com a catedràtic de patologia general. Hi publicà Curso de patología general (1883-89). Les especulacions que hi formulà (amb pretensions cientifistes) foren impugnades per R. Turró i pels nous corrents de la medicina organicista, que acabaren eliminant aquest corrent medicobiològic amarat de filosofia tradicional. També publicà un Curso de clínica general (1894). La seva doctrina mèdica era individualista i unitària, dins la qual entenia que el cos és un sol òrgan i la vida una sola funció. Altres treballs de caràcter no mèdic són Elementos generales de ciencia (1866), Discurso sobre la naturaleza y origen del hombre (1867), La criminalidad ante la ciencia (1883), etc.
Personalitat polifacètica, s’interessà pels problemes econòmics i culturals del seu temps. Era un mestre d’oratòria brillant, i tingué una remarcable influència entre els seus contemporanis. També mostrà els seus dots de polític i orador en el càrrec de senador. Estigué vinculat a la Renaixença, i presidí els Jocs Florals del 1872; escriví poemes en català. Com a pintor fou deixeble de Ramon Martí i Alsina i arribà a exposar algunes de les seves obres a l’Exposició Universal de París del 1867.
Des del 1884 es dedicà a la composició musical, amb un destacat repertori d’obres de saló i un Dies irae en record de Felip II, que fou estrenat al monestir d’El Escorial el 1887, lloc on el 1888 també estrenà una Missa de rèquiem, per a solistes i orquestra. És autor de peces per a cant.
Fou un dels introductors de la música de R. Wagner a Catalunya. Les seves idees influïren en el wagnerisme de Joaquim Marsillach i Lleonart i en l’aparició de l’Associació Wagneriana a Barcelona el 1901. És autor de La aparición de Ricardo Wagner deducida de la naturaleza del arte teatral, publicada a Barcelona el 1887, una de les obres més importants del wagnerisme a Catalunya. Les valoracions de Letamendi foren conegudes pel mateix R. Wagner, el qual les feu traduir a l’alemany i publicar en “Bayreuther Blätter” (‘Fulls de Bayreuth’). Altres obres al voltant de Wagner que Letamendi escriví foren Juicio Postremo de Ricardo Wagner i La Música del Porvenir y el porvenir de mi patria (1884).