La ciutat té el seu origen en un fortí creat el 1540 per Pedro de Valdivia. Des dels primers moments de la presència espanyola a Xile, es té notícia d’activitat musical a les diverses esglésies de la ciutat. En aquella època la música religiosa que es practicava era el cant pla, però també s’interpretaven peces que combinaven elements de la música popular espanyola amb altres d’origen indígena i africà. La documentació es torna més abundant amb l’arribada del segle XVIII. En aquesta època el repertori era format per peces de compositors de la Península Ibèrica -com ara el català A. Soler- i també d’italians, entre ells G.B. Pergolesi i N. Porpora. El mestre de capella més notori de l’època fou el català Josep de Campderrós (1742-1812). Al final del segle XVIII es construí el Teatro Arteaga, on es representaven tonadillas escénicas i sainetes. Aviat, però, s’introduí l’òpera italiana, que, durant tot el XIX, fou el gènere de teatre musical més popular a la ciutat. Durant la primera meitat del segle, una de les figures més importants a Santiago fou la de la compositora i cantant espanyola Isidora Zegers (1803-1869). Nascuda a Madrid i formada a París, arribà a la capital xilena el 1823 i esdevingué una prestigiosa professora de cant. Fou presidenta honorària de l’Academia del Conservatorio Nacional de Música, a la creació del qual contribuí, i fundà el Seminario Musical. A més, amb el violoncel·lista danès Carlos Dretwetcke, fundà (1827) la primera Sociedad Filarmónica de la ciutat. Les temporades regulars d’òpera a Santiago no començaren fins el 1844. Les primeres tingueren lloc al Teatro de la Universidad, creat el 1744, però el 1853 es traslladaren al Teatro de la República, i el 1857, al Teatro Municipal.
Des del començament del segle XX la ciutat s’anà convertint en un dels centres musicals més importants de l’Amèrica llatina. Els primers trenta anys de la nova centúria proliferaren les entitats de caràcter musical, la majoria molt efímeres. Aquest fou el cas de la Sociedad Orquestal, fundada el 1912 i desapareguda el 1914. Altres institucions, d’existència més o menys breu, foren la Sociedad Bach (1917-32), motor important de l’activitat concertística fins els anys trenta, i l’Asociación Nacional de Conciertos Sinfónicos (1931-38), que possibilità la fundació de l’Orquesta Sinfónica Nacional, dirigida, entre d’altres, per Armando Carvajal i Víctor Tevah. Entre les nombroses associacions creades aquells anys també cal destacar un Orfeó Català (1913). El compositor i director Domingo Santa Cruz (1899-1987) fou el promotor més important de la música xilena des dels anys vint fins als cinquanta. D’altra banda, la Universitat de Xile tingué una funció cabdal en la difusió de la música ja que, per mitjà de l’Instituto de Extensión Musical, organitzà nombrosos concerts i el 1945 fundà la "Revista Musical Chilena". A més, el 1941 creà el Teatro Experimental Universidad de Chile, a partir del 1975 anomenat Teatro Nacional Chileno. És seu de l’Orquesta Sinfónica de Chile, nascuda el 1926, el Coro Sinfónico, una companyia de ballet i de la Camerata Vocal de Xile, aquesta darrera creada el 2000. El 1959 la Pontificia Universidad Católica de Santiago creà una orquestra de cambra i un conjunt de música antiga. Els corrents musicals més innovadors també tingueren els seus defensors, en entitats com la Sociedad Nueva Música (1946-48), l’Asociación Nacional de Compositores (1950-58) o l’Agrupación Tonus (1954-59). Quant a la música electrònica, disposà d’un espai estable al Taller Experimental del Sonido (1955). Entre els compositors xilens més notables del segle XX hi ha José Vicente Asuar i Gabriel Brncic. Aquest darrer, establert a Barcelona, duu a terme una important tasca pedagògica des de la Fundació Phonos. Santiago de Xile és, a més, la seu de diversos festivals, entre els quals els Festivales de Música Chilena, celebrats des del 1948, i els Festivales de Música Contemporánea, que des del 1968 organitza la Pontificia Universidad Católica.