De petita ingressà en el cor de l’església baptista de Mount Zion, a Newark, i a dotze anys n’esdevingué organista. El 1943 entrà en l’orquestra d’E. Hines, on també actuà de segon pianista, i durant l’any següent cantà en la de B. Eckstine. Després treballà sempre com a solista i obtingué molta popularitat. Començà la seva carrera com a cantant de balades, però amb els anys es decantà cap al jazz, amb discos genuïnament jazzístics com Sarah Vaughan i Swingin’Easy. Al llarg de les dècades següents feu gires amb el seu trio i enregistraments amb els millors solistes i formacions. Entre aquests àlbums destaquen After Hours (1961), Sassy Swings the Tivoli (1963) i Duke Ellington Song Book (1979). Considerada una de les millors cantants de música nord-americana, S. Vaughan tendia a usar la veu com un instrument de jazz, tot improvisant ornaments melòdics i rítmics i fluctuant de notes agudes a greus amb una gran facilitat.