Les bases per a la seva independència foren, d’una banda, l’expansió comercial i marítima de la ciutat, en augment constant després de la depressió ocasionada per les incursions sarraïnes del 931, el 934 i el 935, i, de l’altra, l’expansió territorial per la costa lígur i per les valls interiors. Durant el s. XI Gènova s’enfortí en la lluita contra els musulmans a les mars de Còrsega i de Sardenya (1016), a les costes nord-africanes (1087) i hispàniques (1092-93), en col·laboració amb Pisa, i creà un àmbit segur per als seus vaixells. La primera croada (1096-99) donà un gran impuls a la seva marina i al seu comerç en obrir-los el camí de l’Orient. Al s. XII Gènova s’esforçà a assegurar-se el predomini a la Mediterrània occidental. Participà en els conflictes polítics de Provença i el Llenguadoc, i per això lluità sovint contra els catalans en les guerres de Provença des del temps de Ramon Berenguer III fins al d’Alfons el Cast. Malgrat tot, obtingué dels comtes de Barcelona la facultat de traficar en els ports catalans i de passar per les seves mars cap a Al-Andalus (1127). Col·laborà en la reconquesta dels prínceps hispànics: el 1147 en la presa d’Almeria i el 1148 en la conquesta de Tortosa. Ja el 1146 havia pactat amb Ramon Berenguer IV franquícia d’imposts per a catalans i genovesos en els estats respectius, situació que es mantingué fins el 1496 sense gaires variacions. D’altra banda, la sèrie d’enfrontaments amb Pisa (1119-88) conclogué en la derrota definitiva dels pisans a Meloria (1284). Durant el s. XIII Gènova continuà la seva expansió comercial a l’Occident; el 1233 foren creats consolats de genovesos en totes les ciutats marítimes catalanes, i recíprocament, consolat de catalans a Gènova, cosa que hi afavorí l’establiment de colònies de mercaders. També foren nombroses i influents i aconseguiren privilegis comercials les colònies genoveses a Sevilla (1251 i 1261), a Granada (1279) i, poc després, a Lisboa. Els genovesos, a més, contribuïren a l’organització de les marines castellana i portuguesa, a les quals donaren almiralls (Benedetto Zaccaria a Castella, els Pessagno a Portugal). Llançats a les rutes atlàntiques des de la darreria del s. XIII, establiren relacions amb Anglaterra i Flandes que adquiriren una gran importància als ss XIV i XV. Alhora s’introduïren en els àmbits grec, eslau i tàtar des de mitjan s. XII, aprofitant la fi de l’imperi Llatí de Constantinoble, i sostingueren la restauració de l’imperi Bizantí de Miquel VIII Paleòleg. Aquest, pel tractat de Nymphaeum (1261), els atorgà els privilegis de comerç que havien tingut en un altre temps els venecians a Constantinoble i en uns altres enclavaments comercials, cosa que permeté als genovesos tancar als venecians l’accés a la mar Negra. Establiren colònies en aquesta mar (a Trebisonda, Amastra, Caffa, Tana, etc.) i a l’Egea (a Focea, Quios, Lesbos, Altoloc —Efes—, Laiazzo, Xipre, que n'esdevingué protectorat entre el 1373 i el 1464, etc.). Sovint Gènova administrà indirectament les colònies, sigui a través d’algunes grans famílies genoveses (Quios dels Zaccaria, Lesbos dels Gattilusio, Focea dels Cattanei), de societats creditores de l’estat (les Maone o Compere, com la Maona de Quios i Focea, des del 1347) o del Banco di San Giorgio. A partir d’aquestes posicions, que asseguraven a Gènova productes essencials, com l’alum de Focea, el màstic de Quios, els esclaus, etc., els mercaders genovesos penetraren a l’interior de Rússia i de Polònia, arribaren a la mar Càspia i, Àsia endins, fins a l’Índia i la Xina. Venècia defensà les seves posicions a l’Orient contra Gènova en les guerres de 1293-99 i de 1350-55, en la qual Gènova, aliada amb els turcs i el rei d’Hongria, lluità contra la coalició de Venècia, Catalunya-Aragó i l’emperador de Constantinoble. El 1355 Gènova i Venècia signaren la pau, però no pas Pere el Cerimoniós, que continuà sol la guerra contra Gènova, fins a les sentències arbitrals de 1360-62 (no totalment acceptades, però, pel rei Pere). La guerra de Chioggia (1378-81) fou la darrera de les grans guerres venetogenoveses. A l’Occident, Gènova s’enfrontà als catalans, que s’instal·laren a Sicília i obtingueren després la infeudació de Sardenya i Còrsega (1297). L’ocupació de Sardenya (1323-24) provocà tres guerres catalanogenoveses (1325-27, 1331-36 i 1351-60) i una llarga hostilitat en forma d’atacs corsaris. Alfons el Magnànim reprengué les guerres amb Gènova en intentar la conquesta de Còrsega i, posteriorment, la de Nàpols. Després d’una llarga sèrie d’episodis bèl·lics de resultat incert, la mort del rei (1458) significà l’abandó de les pretensions catalanes sobre Còrsega. Les hostilitats es prolongaren des del 1459 amb la guerra civil de Nàpols entre els Anjou, sostinguts per Gènova i Ferran I, fill il·legítim i successor del Magnànim, i, per la banda catalana, amb accions corsàries durant la resta del s. XV. L’avançada dels turcs amb la presa de Constantinoble (1453) provocà la pèrdua de les colònies genoveses al Llevant i tallà les rutes comercials d’accés a l’Extrem Orient. Al final del s. XV, tanmateix, els genovesos reprengueren les exploracions, com les que en un altre temps havien portat a terme els Vivaldi (vers les Índies el 1291; Lanzarotto Malocello, de qui prengué el nom Lanzarote, 1324-39; etc.), i participaren, amb els portuguesos, en la recerca del camí marítim vers les Índies (Antoniotto Usodimare arribà a Gàmbia el 1456; Antonio da Noli a les illes de Cap Verd vers 1456-60; etc.), moviment en el qual cal inscriure Cristòfor Colom. Mentrestant, la vida política de la metròpoli fou molt inestable, i les lluites internes provocaren sovint la intervenció estrangera. Com en altres ciutats italianes, també a Gènova hi hagué les lluites entre güelfs i gibel·lins. El 1311 la presència a Itàlia de l’emperador Enric VII, nomenat senyor de la ciutat, donà el poder als gibel·lins; però, expulsats pels güelfs el 1317, aquests proclamaren la senyoria del papa i del rei Robert de Nàpols (1317-35). La guerra entre ambdós bàndols devastà les dues Riviere, fins que el conflicte amb els catalans del 1331 els obligà a signar la pau. El 1335 els nobles gibel·lins aconseguiren el poder, però el 1339 el poble es revoltà contra seu i proclamà dux (doge) Simone Boccanegra, el primer dels duxs perpetus, que exercí una dictadura popular i gibel·lina. Les baralles contínues entre els seus successors, pertanyents als Adorno i Campofregoso (o Fregoso), afavoriren el recurs a la proclamació d’una senyoria estrangera: la dels Visconti, senyors de Milà (1353-56 i 1421-35), la del rei de França (1396, 1458-61 i, en diversos períodes, del 1499 al 1528) i la dels Sforza, ducs de Milà (1464-78 i 1487-99), entre d’altres. El 1528 l’almirall Andrea Doria situà Gènova en el bàndol de Carles V. Hom hi instaurà el sistema dels ducs biennals sota la protecció dels reis d’Espanya. El 1598 la corona castellana ocupà el marquesat de Finale, que conservà fins el 1713. Al s. XVII la república de Gènova mantingué un equilibri difícil entre els desigs annexionistes de Savoia i els de França; al s. XVIII la insurrecció de Còrsega (1729) esdevingué un conflicte militar, que no es resolgué fins a la cessió de l’illa a França, el 1768. Les lluites de l’època napoleònica posaren fi a la independència de la república (1798), que passà a les mans de Savoia per decisió del Congrés de Viena (1815).