Tercer comte d’Ureña i senyor d’Osuna. Reclamà els drets de la seva dona, Mencía de Guzmán, a l’herència del ducat de Medinasidònia i el comtat de Niebla, però Ferran el Catòlic no ho acceptà. Intentà d’apoderar-se del ducat per la força (setge de Sanlúcar de Barrameda, 1516), però Cisneros s’hi oposà. No resolta aquesta qüestió per Carles I, Girón s’uní a l’alçament comuner. En fou nomenat capità general, però fracassà i perdé Tordesillas (1520). Acusat de traïció, es passà al bàndol imperial.