De formació autodidàctica, fou una peça fonamental en la divulgació, a Grècia, de les noves tendències musicals provinents dels Estats Units, que comportaren l’arribada de nous universos sonors a un país musicalment isolat després de la Segona Guerra Mundial. Creà la Competició Manos Khatzidakis de l’Institut de Tecnologia d’Atenes, que serví de plataforma de llançament de l’obra de compositors com I. Xenakis, A. Logothekis o Th. Antoniou. Vinculat a l’Òpera Nacional, l’Orquestra de ld’Atenes i l’Orquestra Experimental d’Atenes, la seva obra denota un equilibri entre una peculiar lectura del Classicisme i elements provinents del folklore grec. Durant alguns anys es dedicà a la música per al cinema, i el 1960 obtingué un Oscar per la cançó del film Pote tin kyriaki ('Mai en diumenge', J. Dassin 1960).