La seva genealogia es fa remuntar al rei Ordoni I de Lleó, el net del qual, el comte castellà Rodrigo Núñez, sembla que es casà amb l’hereva del castell de Guzmán. Ruy Núñez de Guzmán (segle XI) fou el primer a emprar aquest nom. Entre els membres d’aquest llinatge cal destacar Domingo de Guzmán (sant Domènec); Ramiro Felipe Núñez de Guzmán y de Guzmán, pare de Nicolás de Guzmán y Carafa, tresorer general de la corona d’Aragó; Fernán Pérez de Guzmán y de Ayala (mort el 1460), autor de Mar de historias i de Generaciones y semblanzas; Leonor de Guzmán y Ponce de León (1311-1350), amant d’Alfons XI de Castella, de qui tingué deu fills, dels quals sorgí la dinastia il·legítima dels Trastàmara, i Alonso Pérez de Guzmán, dit el Bo. Aquest sobrenom passà després com a cognom als descendents dins la línia dels ducs de Niebla, agraciada, el 1445, amb el ducat de Medina Sidonia; cal destacar-ne Alonso Pérez de Guzmán el Bueno y de Sotomayor i el seu net Gaspar de Guzmán el Bueno y de Sandoval (mort el 1664), novè duc de Medina Sidonia, comte de Niebla i marquès de Cazaza, que fou governador d’Andalusia durant el regnat de Felip IV i que, el 1640, intentà, sense èxit, de declarar-se independent, i fou desposseït dels seus béns. Un fill del tercer duc de Medina Sidonia, Pedro de Guzmán el Bueno y de Zúñiga, fou creat comte d’Olivares el 1535. Fou pare d'Enrique de Guzmán y Conchillos i avi del comte duc d’Olivares, Gaspar de Guzmán y de Fonseca.