S'iniciaren amb l’expedició a Nàpols de Carles VIII de França (1494), que prengué la ciutat fàcilment (1495), i amb l’ajut que Ferran el Catòlic donà a Ferran II de Nàpols, contravenint el tractat de Barcelona del 1493 i aliant-se amb el papat, Venècia, Milà, Gènova i l’emperador Maximilià contra França. Gonzalo Fernández de Córdoba, el Gran Capità, obligà els francesos a retirar-se i reinstaurà Ferran II (1495). El 1501, deposat el seu successor Frederic III, França i la monarquia hispànica, d’acord amb el tractat de Granada (1500), es repartiren el regne; però els límits entre ambdues parts provocaren una nova guerra. Després de les victòries del Gran Capità a Cerignola (1503) i a Garigliano (1504), els francesos foren expulsats de Nàpols, i Ferran el Catòlic se'n proclamà rei. Mentrestant, Lluís XII de França s’havia apoderat de Milà (1499). Amb ell s’uní el rei castellà en la lliga de Cambrai (1508), contra Venècia; transformada, però, aquesta aliança en la Lliga Santa antifrancesa, Lluís XII fou expulsat de Milà (1512). El Milanesat, recuperat pel seu successor, Francesc I de França (1515), motivà la primera guerra entre aquest i l’emperador Carles V (1521-26), puix que era essencial per a la comunicació dels dominis hispànics i alemanys de l’emperador; Francesc I fou derrotat i fet presoner a Pavia (1525) i hagué de renunciar a les possessions italianes en la pau de Madrid (1526). Formada la lliga de Cognac, França emprengué la segona guerra contra Carles V (1526-29): les tropes imperials saquejaren Roma (1527) i Francesc I assetjà Nàpols, però el canvi de bàndol de l’almirall Andrea Doria (1528) féu fracassar (1528) el setge i el rei francès hagué de signar la pau de Cambrai (1529), mentre el papa signava la de Barcelona (1529). La tercera guerra (1535-38) esclatà a causa de la successió de Francesco Sforza de Milà: Francesc I s’havia aliat amb la lliga d'Esmalcalda (1532), amb Barba-rossa (1534) i, més tard, amb Turquia (1536), mentre Carles V s’alià amb Savoia, Gènova i Venècia; finí amb la treva de Niça (1538), i França aconseguí Savoia i el Piemont. La quarta guerra (1542-44) s’inicià a causa de l’annexió de Milà a l’Imperi (1540): Francesc I i Carles V mantingueren llurs aliances i les augmentaren, el primer amb Dinamarca, Suècia, Escòcia i els ducats de Gleves i Gelderland, i el segon amb la d’Anglaterra; favorable a Carles V, finí amb el tractat de Crépy (1544). Durant el regnat de Felip II de Castella esclatà novament la guerra amb Enric II de França, aliat amb el papa. Les victòries hispàniques de Saint-Quentin (1557) i de Gravelines (1558) obligaren els francesos a abandonar Itàlia, i pel tractat de Cateau-Cambrésis (1559) fou reconegut a la corona hispànica el domini a Itàlia, fins al s XVIII.