Pertanyent a una família molt vinculada al món polític, en acabar els estudis a la Phillips Exeter Academy de Nou Hampshire (1943), s’enrolà a l’exèrcit i prengué part en la Segona Guerra Mundial com a oficial de la marina. Les seves dues primeres novel·les, publicades successivament el 1946 i el 1947, passaren poc menys que desapercebudes, però The City and the Pillar (1948) causà un escàndol per la franquesa amb què tractava l’homosexualitat, fins al punt que als anys següents li resultà difícil publicar sota el seu nom, bé que el 1952, amb The Judgement of Paris, reprengué el mateix tema.
Es dedicà aleshores al gènere policíac amb el pseudònim d’Edgar Box i, sobretot, a escriure guions i drames per a la televisió, el cinema i el teatre, amb els quals obtingué èxits remarcables. The Best Man (1950) fou la seva obra teatral més reeixida. Hom en féu una versió cinematogràfica (1964) dirigida per Franklin J. Schaffner i protagonitzada per Henry Fonda que tingué també molt bona acollida.
A la dècada dels anys seixanta tornà a la novel·la, amb el seu propi nom, i se serví d’aquest gènere per a realitzar una anàlisi crítica de la societat nord-americana, tant en el pla social com en el polític. Moltes vegades conformà la seva visió dels Estats Units a partir de recreacions de personatges o esdeveniments històrics, als quals afegí un to conspiratori i d’intriga. Són especialment il·lustratives d’aquests aspectes Washington, D.C. (1967), Burr (1973), 1876 (1976), Lincoln (1984), Empire (1987), Hollywood (1990),The Smithsonian Institution (1998), i The Golden Age (2000).
A banda, cal esmentar també Julian (1964), recreació de l’emperador romà Julià l'Apòstata, Myra Breckinridge (1968) i la seva seqüela Myron (1974), paròdia dels tòpics eròtics, Creation (1981), un fresc novel·lat del món antic i Live from Golgotha (1992), fantasia irreverent sobre l’Evangeli.
A més del vessant d’escriptor, fou un convençut partidari del Partit Demòcrata i antirepublicà declarat. Formà part del cercele més proper del president John Fitzgerald Kennedy i concorregué sense èxit com a candidat al Congrés (1960) i al Senat (1982). Participà sovint en debats i polèmiques de caràcter públic en els mitjans de comunicació, amb posicions controvertides que moltes vegades els seus detractors -que foren molts- qualificaren de provocacions.
Fou també molt valorat com a assagista i, a part d’un gran nombre d’articles a la premsa, publicà els volums: Rocking the Boat (1962), Reflections Upon a Sinking Boat (1962), Homage to Daniel Shays (1972), Matters of Fact and Fiction (1977), The Second American Revolution (1982), At Home (1988), United States: Essays 1952-1992 (1993) , amb el qual guanyà el National Book Award, Perpetual War for Perpetual Peace or How Came To Be so Hated (2002), i Imperial America. Reflections on the United States of Amnesia, (2004). És també autor de les memòries Screening History (1992) i Palimpsest (1995).