Format a la Charterhouse School de Londres (1714-19) i al Christ Church College d’Oxford (1720-25), fou ordenat de diaca (1725) i de prevere (1728). El 1735 s’embarcà cap a Amèrica del Nord i exercí de missioner a Geòrgia durant tres anys, però aviat en tornà frustrat. De nou a Anglaterra, el contacte amb les teories moravianes (germà bohemi) i la lectura del prefaci de Luter al seu comentari a l’epístola de sant Pau als romans canviaren la seva vida (1738). A partir d’aleshores es dedicà a predicar al poble, que s’aplegava a les esglésies i al camp. Fou ajudat en aquesta tasca pel seu germà Charles i pel predicador George Whitefield. Viatjà per tot el Regne Unit anunciant “la paraula de Déu” durant prop de mig segle.
Sense rompre amb l’Església anglicana, organitzà les societats religioses (nom donat als primers grups de metodistes) per a promoure la fe. El seu apostolat influí fortament en les societats britànica i nord- americana. Fomentà l’ensenyament, tingué cura dels malalts, dels marginats, etc., i fundà una caixa per a ajudar els petits negociants endeutats.
La seva teologia, propera a la del predicador holandès Jakob Hermann, conegut com a Arminius, el menà a considerar que la música a l’església havia d’anar unida a les paraules i que aquestes havien de venir del cor del creient. Les seves melodies destaquen per l’aire secular. Wesley, que no s’oposà a l’adaptació de música popular o de melodies operístiques en els textos sagrats, utilitzà abundants elements galants en les seves composicions. La seva obra fou la base de la música religiosa popular, tan important en els moviments evangèlics del segle XIX als Estats Units. El seu Foundry Tune Book (1742) és la primera col·lecció de música per a l’església metodista. És nebot seu el compositor i organista Samuel Wesley.
D’entre les seves obres es destaca Thoughts upon Slavery (1774), que preparà el camí per a l’abolició definitiva del tràfic d’esclaus, la qual portà a terme un altre protestant, William Wilberforce (1807).