El 1960 es traslladà a Sarajevo, on freqüentà els cercles literaris, publicà un recull de poesia i fou influït pel nacionalisme serbi de Dobrica Ćosić. El 1971 es llicencià en medicina. El 1983 fou designat psicòleg de la selecció de futbol de l’antiga Iugoslàvia. Estret col·laborador de Slobodan Milošević, el 1990 s’integrà al Partit Democràtic Serbi (SDS), partit que, davant les creixents reivindicacions de bosnians i eslovens, advocava per la Gran Sèrbia, i del qual esdevingué president. En crear-se l’estat independent de Bòsnia i Hercegovina (1992), fou nomenat president de l’autoproclamada República Sèrbia de Bòsnia i, amb el suport de Milošević, instigà una guerra d’extermini contra musulmans i croats.
Acabada la guerra amb els acords de Dayton, fou acusat de genocidi i de crims contra la humanitat pel Tribunal Penal Internacional per a l’Antiga Iugoslàvia; especialment se’l responsabilitzà (juntament amb el militar serbi Ratko Mladić) de la matança d’uns 8.000 musulmans en l’evacuació de l’enclavament de Srebrenica, el juliol del 1995, i del bombardeig de Sarajevo i el segrest de 284 soldats de les forces de pacificació de l’ONU, que utilitzà com a escuts humans al maig-juny del 1995. Malgrat que el Tribunal en decretà la detenció i l’expulsió, les autoritats sèrbies i de la República Sèrbia de Bòsnia (una de les dues entitats de què es compon l’Estat sorgit dels acords de Dayton) l’amagaren i es negaren a extradir-lo fins el juliol del 2008, que, després d’anys de pressions diplomàtiques, fou detingut, arrestat i lliurat al Tribunal pels crims de guerra de Belgrad.
El mateix mes de juliol fou extradit a la Haia perquè el Tribunal Penal Internacional per a l’Antiga Iugoslàvia el processés. El judici s’inicià l’octubre del 2009 sense la seva presència quan al·legà no haver pogut preparar la seva defensa, per a la qual renuncià a ser representat. Reprès el març del 2010, negà tots els càrrecs, que atribuí a una conspiració d’Occident contra el poble serbi. El 24 de març de 2016 es feu públic el veredicte, que el condemnava a 40 anys de presó per 10 dels 11 càrrecs dels quals se l’acusava: un càrrec de genocidi per la massacre de Srebrenica, 5 càrrecs per crims contra la humanitat i 4 càrrecs per crims de guerra. Fou el responsable més rellevant condemnat pel TPI de l’antiga Iugoslàvia. L’any 2018 recorregué la sentència, recurs que el Tribunal rebutjà el març del 2019 i que, considerant que la condemna era massa lleu, elevà a cadena perpètua.