Durant els anys vuitanta fou col·laborador personal de Bettino Craxi al govern i arribà a vicesecretari del Partit Socialista Italià (PSI). Ministre del tresor durant el breu govern del democristià Giovanni Goria, fou elegit diputat per Torí el 1983 i el 1987. Al juny del 1992 el president d’Itàlia, Oscar Luigi Scalfaro, li encomanà de formar un govern tècnic, que durà fins l’abril del 1993, enmig de turbulències polítiques i econòmiques. Posteriorment presidí l’Autoritat Italiana Anti-Trust fins el 1997, i de l’octubre del 1998 al maig del 1999 fou ministre de reformes institucionals en el govern de Massimo D’Alema. L’abril de 2000 esdevingué primer ministre, després de la dimissió de D’Alema a conseqüència de la davallada de la coalició de centreesquerra en les eleccions regionals. Al juny del 2001 dimití el càrrec de primer ministre després de la victòria del Pollo delle Libertà en les eleccions generals amb Silvio Berlusconi al capdavant. Posteriorment fou senador per la circumscripció de Grosseto, a la Toscana (2001-06), i ministre de l’interior del govern presidit per Romano Prodi (maig 2006 — maig 2008). Al desembre del 2001, el Consell Europeu de Laeken l’elegí com un dels dos vicepresidents encarregats d’elaborar el projecte del tractat de la Constitució Europea, i del 2004 al 2006 fou president de la comissió internacional sobre els Balcans.