Professor a la Universitat de Chicago des del 1978. Es formà amb David Raup en la utilització de bases de dades per a l’estudi dels patrons d’origen i extinció de les espècies al llarg de la història de la vida i és autor amb ell de la teoria de les extincions massives periòdiques a la biosfera. Sepkoski també contribuí a l’establiment dels patrons bàsics de diversitat de les faunes marines al llarg del Fanerozoic, dividint-les en tres parts: faunes cambrianes, faunes paleozoiques i faunes modernes.