El 1974 interrompé els estudis de medicina per a incorporar-se al Front Popular d’Alliberament de Tigre, del qual fou elegit membre del comitè executiu el 1983 i líder el 1989, any que fou constituït el Front Democràtic Popular d’Etiòpia, del qual fou nomenat també president. Aquesta organització agrupava les tres principals formacions d’oposició al règim militar marxista de Mengistu Haile-Maryam.
Enderrocat Mengistu (1991), fins el 1995 Zenawi fou president del govern de transició i del Consell de Representants (cos legislatiu de transició). Tingué un paper destacat en l’elaboració de la Constitució del 1994, que establia un estat federal de base ètnica, una democràcia parlamentària i una economia de mercat. Elegit primer ministre el 1995, esdevingué un dels principals valedors d’Europa occidental i els EUA al continent africà i un dels principals aliats en la lluita contra el terrorisme de signe islamista radical.
El 1995 obtingué un màster en administració d’empreses per la Open University de la Gran Bretanya i el 2004 es graduà en econòmiques per la Universitat Erasmus dels Països Baixos. La seva gestió fou lloada per les institucions econòmiques internacionals per haver reduït la dependència exterior i impulsat el creixement del PIB, malgrat el conflicte amb Eritrea (1993-99) i la implicació en el conflicte de Somàlia.
A l’interior, en canvi, l’oposició li criticà les pràctiques autoritàries, protestes que anaren en augment amb les successives reeleccions els anys 2000, 2005 i 2010. President de l’Organització de la Unió Africana en 1995-96 (des del 2000 Unió Africana), fou representant del continent africà en diverses reunions del G8 i el 2004 fou designat per Tony Blair membre de la Comissió per a l’Àfrica. L’any 2009 fou portaveu de la Unió Africana en les cimeres sobre el canvi climàtic.
Afectat d’una greu malaltia, es traslladà a Bèlgica per a rebre tractament, on morí. El substituí en el càrrec de primer ministre Hailemariam Desalegn, fins aleshores vice-primer ministre i ministre d’Afers Estrangers.