Setè de deu fills d’una família reial aixanti, acabats els estudis superiors (1959) anà a la Gran Bretanya, on es graduà en dret (1961), i posteriorment (1964) en ciències econòmiques, polítiques i filosofia. De 1965 a 1969 exercí professionalment l’advocacia a Kumasi. Aquest any inicià la seva carrera política com a diputat i viceministre d’afers estrangers en el govern de Kofi Busia. Després del cop d’estat del 1972 retornà al sector privat fins el 1979, que amb el restabliment de la democràcia, tornà a ser elegit diputat. No obstant la interrupció de la legislatura pel nou cop d’estat de Jerry Rawlings (1981), assumí la secretaria del govern local, càrrec que dimití abans d’un any. En restablir-se per segona vegada la democràcia a Ghana (1992) fou un dels fundadors del Nou Partit Patriòtic (NPP), del qual fou elegit president el 1996. Aquest any perdé les eleccions a la presidència del país enfront de Rawlings, però el 2000 aconseguí el càrrec en segona volta. El seu mandat se centrà sobretot a combatre la corrupció i a redreçar la greu situació econòmica (tot i els elevats ingressos per l’explotació de petroli) i, amb aquest objectiu, afavorí l’ingrés de Ghana a la Iniciativa de Països Greument Endeutats. Malgrat les crítiques que aquesta decisió li reportà per les dures condicions imposades per aquest organisme de l’FMI, els notables resultats afavoriren la seva reelecció el 2004. Emprengué també una investigació sobre els abusos comesos durant els anys de dictadura, tot establint un Comitè per a la Veritat i la Reconciliació segons el model sud-africà. En política exterior s’alineà clarament amb els EUA i fou molt criticat per altres líders africans per posicionar-se clarament a favor de mesures de pressió contra el president de Zimbàbue Robert Mugabe. Es retirà en haver complert el segon mandat (gener de 2009), i fou succeït pel líder opositor John Atta Mills, que havia guanyat les eleccions presidencials.