Originàriament pertanyent al grup PRISA, el novembre del 2005, inicià les emissions en la freqüència analògica en què emetia Canal+, que passà a emetre’s per la plataforma Digital+, amb la idea d’aportar una oferta televisiva audaç, moderna i diferent.
Tingué un bon increment de la quota de pantalla: 6,5% (2006), 7,7% (2007) i 8,6% (2008) de mitjana anual i el públic objectiu se situà (2008) en el 10,6% (l’11,7% en les hores punta). Cuatro marcà rècords històrics d’audiència en retransmissions esportives el juny del 2008, durant l’Eurocopa de futbol, quan el partit entre Espanya i Alemanya immobilitzà davant el televisor 14.482.000 espectadors, el 80,9% de l’audiència.
A més de l’informatiu nocturn, dirigit i presentat per Iñaki Gabilondo, han tingut una bona acollida del públic: Pekín Express, un programa de telerealitat d’aventures; Fama ¡a bailar!; els espais Callejeros i El Hormiguero, i les sèries, per les quals la cadena ha apostat decididament, com House, Anatomía de Grey o Dexter, entre d’altres.
L’any 2009 PRISA tancà un acord amb el grup Telecinco, pertanyent a Mediaset, pel qual adquiria Cuatro, operació que esdevingué efectiva el gener del 2011 i que donà lloc al grup Mediaset España Comunicación.