De confessió xiïta, estudià a la Universitat de Bagdad, on es graduà en literatura. Des del 1968, dins del Partit Islàmic Dawa, participà activament en el moviment xiïta clandestí oposat al règim de Saddam Ḥusayn. Amenaçat de mort, el 1979 s’exilià i visqué successivament a Jordània, Síria, l’Iran i novament a Síria. Arran de l’enderrocament del règim baasista de Ḥusayn (2003) i l’ocupació anglo-nord-americana de l'Iraq, retornà al seu país i formà part del comitè que perseguí alts càrrecs del Ba't.
Integrat amb el Dawa en la coalició xiïta Aliança Unida de l’Iraq, la primera força en les eleccions del gener del 2005 de les quals sortí el Govern de transició, representà els xiïtes en l’elaboració de la Constitució aprovada a l’octubre d’aquest mateix any. Després de les eleccions del desembre del 2005, arran de la negativa dels kurds i els sunnites d’acceptar que Ibrahim al-Jaafari, també del Dawa, ocupés de nou el càrrec, al maig del 2006 fou nomenat primer ministre de l’Iraq.
Al maig del 2007 substituí Al-Jaafari en el càrrec de secretari general del Dawa i l’any següent negocià la retirada completa de totes les forces nord-americanes abans del final del 2011. Ordenà també diverses operacions militars contra milícies xiïtes, però, tot i que tingueren èxit, els atemptats continuaren, sobretot els perpetrats per Al-Qā‘ida i grups sunnites. El 2009, en un intent de captar el suport de la població no xiïta, creà la coalició electoral Estat de la Llei i l’Ordre, que pretenia superar les divisions etnicoreligioses, dins la qual el Dawa era la formació principal.
Tanmateix, en les eleccions legislatives del març del 2010, aquesta coalició assolí tan sols la segona posició i Al-Mālikī es resistí a acceptar els resultats, cosa que deixà en suspens la formació d’un nou govern fins al novembre, en què el seu partit, l’Aliança Nacional Iraquiana (sunnita), liderada per Iyād ʿAllāwī, i l’Aliança Kurda arribaren a un acord per formar un govern de coalició en el qual Al-Mālikī retenia el càrrec de primer ministre.
Durant el seu segon mandat augmentaren les dissensions i les lluites entre faccions, i els mateixos socis de govern l'acusaren d'intentar que l'executiu estigués controlat de fet pels xiïtes, bandejant molt especialment els sunnites. El conflicte retornà als pitjors nivells de violència i l'escalada culminà amb el sorgiment de l'Estat Islàmic a mitjan 2013, una organització militar sunnita escindida d'Al-Qā‘ida que controlà extenses zones de l'Iraq. Després de les eleccions parlamentàries de l'abril del 2014, tot i ser guanyadora la coalició liderada per Al-Mālikī no obtingué una majoria suficient per a governar. Al juliol, el nou president de l'Iraq, Fuʾād Maʿṣūm, demanà al xiïta Ḥaidar al-ʿIbādī (que tenia el suport dels Estats Units) formar un nou govern, cosa que Al-Mālikī qualificà d'usurpació, bé que poc després accedí a retirar-se.