Graduat en dret per la Universitat d’Estrasburg (1979), tot i que obtingué la llicència per a exercir l’advocacia el 1980 no ha exercit mai la professió a causa de la precoç dedicació a la política. El 1982 fou designat per ocupar la plaça vacant de secretari d’estat al Ministeri de Treball i de la Seguretat Social, i dos anys després fou elegit diputat al Parlament pel Partit Democratacristià, formació de la qual era membre des del 1974 i de la qual fou secretari parlamentari (1979-82) i, més tard, president (1990-95).
Reelegit el 1989 i el 1994, des del primer d’aquests anys ocupà la cartera de Finances i Treball. El gener del 1995 substituí Jacques Santer en el càrrec de primer ministre de Luxemburg, el qual havia estat nomenat president de la Comissió Europea. Alhora, continuà com a titular de Finances i Treball. En les eleccions dels anys 1999, 2004 i 2009 fou reelegit primer ministre. El juliol del 2013 dimití el càrrec de primer ministre de Luxemburg quan els seus socis de govern li retiraren la confiança arran de presumptes irregularitats dels serveis secrets.
Paral·lelament a la carrera política en l’àmbit nacional, ha ocupat posicions clau en les institucions de la Unió Europea des del 1985. Aquest mateix any, arran de la presidència de torn de Luxemburg al Consell Europeu, encapçalà les comissions de pressupostos i afers socials i fou un dels principals impulsors i elaboradors del Tractat de Maastricht, l’any 1991, a més d’un dels seus signants.
El 1996 desenvolupà un paper clau com a mediador per a desbloquejar el Pacte d’Estabilitat entre Jacques Chirac i Helmut Kohl. Tingué també una participació activa en la creació i posada en circulació de l’euro, i l’any 2005 fou designat primer president permanent de l’Eurogrup (nom que reben les cimeres dels ministres de Finances de la Unió Europea), càrrec en què fou confirmat el 2008 i, novament, el gener del 2010, amb motiu de l’entrada en vigor del Tractat de Lisboa, que n’estipulava la renovació al cap d’un any i mig.
Entre altres premis i distincions, l’any 2006 li fou atorgat el premi Carlemany. El gener del 2013 fou succeït en la presidència de l’Eurogrup per Jeroen Dijsselbloem. El juliol del 2014 el Parlament Europeu l’elegí president de la Comissió Europea en substitució de José Manuel Durão Barroso , càrrec que exercí a partir de l’1 de novembre. El seu nomenament rebé dures crítiques d'alguns grups del Parlament Europeu per l’anomenat escàndol Luxleaks, nom amb el qual es coneixen determinades pràctiques que, durant la seva època de primer ministre, feren de Luxemburg un dels principals paradisos fiscals d’Europa, acusació a la qual al·legà la “legalitat” de la normativa bancària d’aquells anys. Durant el seu mandat hagué d'afrontar el rescat de Grècia i les tensions intraeuropees per la crisi del deute en alguns estats membres, la crisi de refugiats, el creixement del populisme i l'euroescepticisme i les tortuoses negociacions per al Brexit. Davant del moviment per la independència de Catalunya i el conflicte amb l’Estat espanyol, el qualificà sistemàticament d'“afer intern”, negà la possibilitat de mediació de la UE i es negà a condemnar la violència policial en el Referèndum de l’1 d’octubre contra els votants. El mateix mes rebé el premi Princesa de Asturias de la concòrdia, compartit amb el president de l’Europarlament Antonio Tajani i amb el president del Consell Europeu Donald Tusk. Fou succeït al front de la Comissió Europea per Ursula von der Leyen l'1 de desembre de 2019.