Es llicencià en dret per la Universitat de Valladolid, ingressà a la carrera judicial el 1989 i el 1990 guanyà per oposició la magistratura. Després d’exercir de jutge de primera instància a Torrelavega i a Burgos, fou jutge d’instrucció a Barcelona del 1992 al 1998, i aquest any s’incorporà a l’Audiència Provincial de Barcelona, de la qual fou president del 2011 al 2016, any que fou nomenat magistrat del Tribunal Suprem. Professor de dret penal de l’Escola Judicial (amb la directora de la qual és casat), també fou cap de formació inicial del Consell General del Poder Judicial (2003-05). El gener del 2017 condemnà el cantant César Strawberry a un any de presó i sis anys d’inhabilitació per enaltiment del terrorisme i incitació a l’odi en lletres de cançons.
Al novembre assumí les causes per sedició, rebel·lió i malversació pel Referèndum de l’1 d’octubre dirigides contra el govern de la Generalitat de Catalunya, i per rebel·lió contra els dirigents de l’Assemblea Nacional Catalana, Jordi Sànchez, i d’Òmnium Cultural, Jordi Cuixart per la manifestació del 20 de setembre de 2018 davant la Conselleria d’Economia, ambdues causes obertes per la jutgessa de l’Audiència Nacional Carmen Lamela l’any anterior. El febrer del 2018 dictà presó i posteriorment una euroordre d’extradició per a dues diputades independentistes exiliades a Suïssa, a les quals acusà de rebel·lió i desobediència, respectivament, i al març activà el processament dels encausats (quatre dels quals eren a l’exili, un d’ells el president de la Generalitat Carles Puigdemont, i la resta a la presó), i en posà quatre més en presó preventiva (entre els quals hi havia la presidenta del Parlament Carme Forcadell). Tanmateix, a l’abril el tribunal de Schleswig-Holstein rebutjà l’euroordre per rebel·lió contra Carles Puigdemont i el deixà en llibertat sota fiança. Al març Suïssa anuncià que no considerava l’extradició per motius polítics, i al maig les autoritats belgues denegaren l’euroordre contra tres consellers exiliats. El mes de juliol, a la nova euroordre cursada per Llarena, el tribunal alemany respongué que només acceptava extradir Puigdemont per malversació, cosa que portà a la retirada de les euroordres al desembre.
Mentrestant, amb l’aixecament de l’article 155 de la Constitució espanyola i el restabliment de la Generalitat de Catalunya, l’abril del 2018 Llarena denegà el permís per a investir Jordi Sànchez (en presó preventiva) nou president. El mateix mes qüestionà, a través d’uns informes de la Guàrdia Civil, la versió del govern espanyol segons la qual el referèndum no s’havia finançat amb cabals públics. Rebutjades les diverses peticions de llibertat provisional, al juliol suspengué dels càrrecs públics cinc dels sis diputats electes en les eleccions del 21 de desembre de 2017 (quatre dels quals empresonats i Puigdemont a l’exili) invocant l’article 384 bis de la Llei d’enjudiciament criminal, previst per a casos de terrorisme. El maig del 2018 separà la causa dels exiliats de la causa de la resta d’encausats. A l’agost, davant la denúncia contra ell interposada davant la justícia belga per Puigdemont i els consellers exiliats per manca d’imparcialitat, demanà empara al Consell General del Poder Judicial, que aquest li concedí. El 25 d’octubre el Tribunal Suprem validà la instrucció duta a terme per Pablo Llarena i inicià l’obertura del judici oral contra els dirigents independentistes empresonats i la resta que es trobaven sota jurisdicció espanyola (18 en total).
Després de la sentència de condemna als líders independentistes processats pel Tribunal Suprem, l’octubre del 2019 dictà una nova euroordre contra els consellers exiliats (llevat de Meritxell Serret) que, en el cas de Puigdemont, Clara Ponsatí i Antoni Comín restà paralitzada quan aconseguiren l’escó al Parlament Europeu en les les eleccions del mateix any. L’execució restava pendent de l’aprovació del suplicatori cursat per l’Estat espanyol amb la finalitat d’aixecar-los la immunitat. El gener del 2021 l’euroordre contra Lluís Puig fou rebutjada pel jutge belga, i el recurs del Tribunal Suprem espanyol per part del tribunal d’apel·lació belga. En renunciar la fiscalia belga recórrer al tribunal de cassació, la defensa de Puig considerà exhaurides les vies de la seva extradició a l’Estat espanyol.
El seu avi Juan Jesús Llarena Luna (Cartagena, 1882 – Barcelona, 16 de març de 1965) fou mestre, inspector d’ensenyament a Lleida, impulsor de les escoles de la Mancomunitat, defensor de la renovació pedagògica, antimonàrquic declarat i simpatitzant del republicanisme i el catalanisme. Represaliat breument després de la Guerra Civil (com altres germans seus que, tanmateix, tardaren molts anys a ésser rehabilitats), es traslladà a Burgos, on visqué fins a la jubilació.