S’inicià en el piano durant la infància, però cap al final dels anys vint quedà cec. Llavors estudià música, incloent-hi el piano i diversos instruments de vent, en una escola per a invidents, i més tard ho feu a l’American Conservatory de Chicago. El 1946 es traslladà a Nova York, on tocà amb Charlie Parker i Dizzy Gillespie, entre altres músics. Poc després formà un sextet i enregistrà algunes peces. A partir del 1950 reduí la seva activitat interpretativa i feu de la docència la seva ocupació principal. Tristano fou la figura central d’un subgrup estilístic del be-bop que incloïa els seus deixebles Lee Konitz, Warne Marsh, Billy Bauer i Sal Mosca, entre d’altres. Els escassos enregistraments comercials que dugué a terme, entre els quals destaca The New Tristano (1961), mostren les seves experimentacions pioneres amb el contrapunt, els compassos d’amalgama, la improvisació col·lectiva lliure i les pistes de gravació sobreposades. L’any 1965 feu una gira europea i el 1968 aparegué per darrera vegada en públic. Després de la seva mort se’n reeditaren antics àlbums i els seus alumnes comercialitzaren enregistraments del mestre que ells mateixos havien fet.