Ebola i vacunes, o qui cerca, troba

A l’hora d’escriure aquesta entrada ja són més de 75.000 les persones que han estat vacunades amb una vacuna experimental de Merck, la rVSV-ZEBOV. En un brot confús i perillós on, a banda del perill de la mateixa infecció pel virus, es barreja una violència enterament humana que dificulta el seguiment de contactes i cadenes de transmissió, aquest és un nombre senzillament impressionant. I més des del punt de vista logístic, ja que aquesta vacuna és estable a -60 -80ºC!!! I també cal recordar que estem parlant de la República Democràtica de Congo!

Tanmateix hi ha poc esforç per explicar quins són els desenvolupaments vacunals disponibles per fer front a l'ebola. En altres moments, en un altre blog, li he dedicat atenció, vegeu https://comentarisviruslents.org/2014/09/29/comentaris-virus-lents-52-ebola-i-vacunes-tots-volen-ser-usain-bolt/ o bé https://comentarisviruslents.org/2015/08/03/comentaris-virus-lents-128-vacuna-contra-ebola-si-no-es-una-bala-de-plata-ho-sembla/, però ara (gener del 2019) potser convé fer-ne una actualització general.

La vacuna que s’està administrant de forma “massiva” es basa en el virus de l'estomatitis vesicular, replicativament competent, recombinant, que expressa la glicoproteïna del virus de l'Ebola soca Zaire (recordem que hi ha cinc soques d'ebola: Zaire, Sudan, Bundibugyo, Tai Forest i Reston). Se la coneix abreujadament per rVSV-ZEBOV, o V920, i està produïda i distribuïda per Merck. Aquesta vacuna és la que es va començar a administrar a les darreries de l'últim gran brot d’ebola, 2014-16. D’aquelles proves inicials els fabricants de la vacuna estimaren una eficàcia del 100%, però no tothom compartí aquests números, i parlaren de “protecció substancial”, però no “total” (tanmateix, era una gran passa endavant).

El que sí que es pot confirmar és que té un perfil de seguretat bo, és a dir, que un cop administrada no genera efectes adversos greus; almenys això és el que s’havia descrit en l’informe STRIVE i en d’altres esponsoritzats per l’Organització Mundial de la Salut (OMS) i Metges sense Fronteres (MSF). En resum: estem davant una vacuna que indueix immunitat enfront del virus, que sembla durar un mínim de 24 mesos en adults (amb bons nivells d’anticossos per al 90-100% dels vacunats, en funció de la dosi subministrada). Darreres dades aportades per Pete Salama, director de l'Emergency Preparedness and Response Unit, o altrament, el responsable de l'OMS en aquest brot, xifra l'eficàcia per sobre del 90% (https://www.statnews.com/2019/01/22/some-needed-good-news-on-ebola-vaccine-supplies-are-expected-to-last/).  

Un altre desenvolupament és el basat en l’adenovirus tipus 3 de ximpanzé recombinant expressant, altre cop, glicoproteïna d’ebola (abreujat chAd3-EBO-Z), que es va assajar també al final del brot del 2014-16 en comparació amb rVSV-ZEBOV. Per a les dues vacunes es van reportar “lleugeres” reaccions adverses a la vacunació, com mal de cap, dolor muscular, febre lleugera i fatiga durant les primeres setmanes, tot just després de la vacunació; però aquestes reaccions adverses no diferiren en nombre i intensitat del grup placebo. Quan s’analitzà la resposta al virus de l'Ebola per anticossos de la sang dels vacunats, un cop passat un any des de la vacunació, es va veure que un 64% dels vacunats amb chAd3-EBO-Z i un 80% d’aquells vacunats amb rVSV-ZEBOV tenien una resposta efectiva, havien seroconvertit.

Un tercer desenvolupament vacunal, prometedor, està basat en l’adenovirus 26 recombinant que expressa, altre cop, la glicoproteïna del virus de l'Ebola, amb una injecció posterior (que cerca un efecte multiplicador de la resposta, fet que es denomina en l’argot un “boost”) d’un virus Vaccinia soca Ankara recombinant que expressa elements de les glicoproteïnes de les soques Ebola, Sudan i Marburg, així com la nucleoproteïna de la soca Tai Forest. El primer l’abreugem com a Ad26.ZEBOV i el segon com a MVA-BN-Filo. Els estudis apunten a l’absència d’efectes adversos greus i amb freqüències de seroconversió que ja són del 80-90% solament 14 dies després de la primera vacunació amb Ad26.ZEBOV, que s’incrementen amb l’administració posterior de MVA-BN-Filo. El que és més important és que aquesta administració conjunta en seqüència sembla conferir una immunitat de llarga durada, com a mínim d’un any (no es tenen més dades).

I el darrer del qual es pot explicar alguna cosa és la vacuna GamEvac-Combi, que implica dues vacunacions successives; una amb un virus de l'estomatitis vesicular recombinant, que codifica per glicoproteïna d'ebola, i unes poques setmanes després una segona vacunació amb un adenovirus 5 recombinant, que expressa la glicoproteïna d’ebola soca Makona-C15, amb el qual se cerca, altre cop, fer un “boost”, amplificar la reacció d'immunoprotecció. L’únic estudi publicat a què he pogut accedir parla de seroconversions del 100% associades a una forta resposta d'immunitat cel·lular també. Tanmateix no hi ha dades de la perdurabilitat de la resposta immune.

Un fet deduïble de tot el que s'ha dit fins ara és la tendència a fer còctels de diferents virus modificats (virus de l'estomatitis vesicular, adenovirus diversos, virus Vaccinia) que es fan servir com a vectors, com a arbres de Nadal on pengem les boles que volem mostrar, codificant la mateixa glicoproteïna (i sí, totes les vacunes fan servir la glicoproteïna perquè és la que desferma la resposta immune i perquè és la proteïna més exposada del virus) per a la qual cerquem generar resposta. Això és així perquè està bastant demostrat, en diferents models animals i assajos clínics, que una immunització “prime-boost” heteròloga genera una resposta immune superior que aquella generada per dosis repetides o successives de la mateixa vacuna (homòloga). És a dir, quasi sempre vacuna A + vacuna B dona més, i millor, resposta que A + A, o A + A + A.

Un tema calent. No tenim gaires dades de l’eficàcia d’aquestes vacunes ni en dones embarassades ni en nens petits, perquè són exclosos sistemàticament dels assaigs clínics pel principi de precaució… però a l’epidèmia del 2014-16 la taxa de mortalitat dels infectats per sota de 5 anys fou del 80%, quan la mitjana quedà en un 35%. A l’epidèmia actual s’estan vacunant nens d’edat inferior a 1 any però es fa sense gaires dades sobre efectivitat i seguretat, aplicant la màxima de risc-benefici. Això no obstant, no passa el mateix amb les dones embarassades, que en el brot actual continuen sense ser vacunades. I això té conseqüències: des d'1 de desembre fins al moment d’escriure, segona quinzena de gener, dels més de 200 nous casos, més de 70 (per tant més d’un terç) són persones joves o adolescents; un 8% són infants de menys d’un any, i 29 són dones embarassades que han desenvolupat infecció.

Un altre tema calent. No sabem com funcionen aquestes vacunes en poblacions immunocompromeses d’alt risc, com seria el cas dels malalts de sida. El que sí que se sap (vegeu estudi PREVAIL, Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia) és que la resposta en anticossos enfront de la vacunació és més baixa, menys eficient (1 mes després de la vacunació, nivells de 50% per a chAd3-EBO-Z o 60% per a rVSV-ZEBOV respecte de valors de 72% i 85%, respectivament, en voluntaris sans).

Un altre element que cal tenir en compte és que moltes d’aquestes dades avaluen la resposta immune en individus sans, però no poden establir una correlació directa i perfecta entre aquesta resposta i la protecció clínica; és a dir, no necessàriament una vacuna que determina una seroconversió del 100% dels vacunats tindrà una protecció del 100% i ningú desenvoluparà símptomes després de la vacunació si s’exposa al virus. I accessòriament, que no ho podem deixar tot fiat a l’activació de la resposta humoral, per anticossos; també tenim interès a generar resposta cel·lular, per exemple a través de cèl·lules T CD8+ productores d’interferons, interleucines i TNF (tumour necrosis factor).

I un altre tema pendent és la durabilitat de la resposta; està molt bé generar una resposta immune forta als 28, 42 dies o 6 mesos de la vacunació però, quin record o capacitat immune resta en la persona vacunada 1 any, 2 anys, 5 anys després de l’administració de la vacuna? Una altra pregunta sense resposta ara mateix.

En definitiva, tenir una vacuna d'aplicació en aquests moments i altres desenvolupaments en fases finals d’assaig ens hauria de donar tranquil·litat. Com a mínim més que quan no en teníem cap. L’únic problema rau en el fet que l'ésser humà té una increïble capacitat d’embolicar les coses i perdre l’avantatge que tenim per un excés de violència que impedeix aplicar-la correctament i centrar-nos a evitar la progressió del virus.

El que possiblement acabarà passant és que tindrem més d’una vacuna, que actuaran complementàriament. O el que és el mateix, per a diferents escenaris d’epidèmia tindrem diferents estratègies de vacunació per a una més gran efectivitat. O això és el que desitjo, o el que desitja tothom que pugui estar en el futur implicat en la gestió dels propers brots.

Però aquesta, aquesta és una altra història.