Microbioma i medicina personalitzada
Gràfic representatiu dels tres tipus de composicions microbianes intestinals, anomenats enterotips. Cada punt representa la composició microbiana i cada grup, un enterotip
© Institut de Recerca de la Vall d'Hebrón / Anat Eck Chaysavanh Manichanh
Dels molts camps de recerca que van destacar el 2011, un dels més innovadors va ser l’estudi del microbioma –conjunt d’espècies microbianes que hi ha en un ambient determinat– intestinal humà. En un estudi en què han participat investigadors de l’Institut de Recerca de la Vall d’Hebron, s’ha analitzat el microbioma intestinal de més de 300 persones procedents d’Europa, l’Amèrica Llatina i Àsia, que ha permès identificar més de 1.500 genomes bacterians diferents que corresponen a cadascuna de les espècies o poblacions específiques d’aquests microorganismes. El tipus concret de microorganismes i la proporció relativa de cadascun depèn de diversos factors, entre els quals cal destacar la dieta, l’edat i el genoma de cada individu.
Tanmateix, de manera transversal a aquests factors, s’han identificat tres en-terotips característics –grups d’organismes que se solen trobar associats– amb rellevància metabòlica. L’enterotip 1 presenta més abundància de bacteris dels gèneres Bacteroides i Parabacteroides, i es caracteritza per aprofitar millor l’energia dels carbohidrats ingerits, mitjançant processos de fermentació. L’enterotip 2, en canvi, presenta més abundància de Prevotella i Desulfovibrio, els quals actuen sinèrgicament per degradar glicoproteïnes de la mucosa intestinal. Finalment, l’enterotip 3, el més freqüent, presenta més abundància de Ruminococcus, Staphylococcus, Gordonibacter i Akkermansia, que degraden les mucines de les cèl·lules epitelials de l’intestí i contribueixen a una eficiència més alta d’absorció de nutrients. A més, els bacteris de tots tres enterotips produeixen diverses vitamines, que són absorbides per l’intestí. Per exemple, l’enterotip 1 produeix més vitamines del tipus B7 (biotina), B2 (riboflavina) i C (àcid ascòrbic) que els altres, mentre que el 2 produeix sobretot vitamina B1 (tiamina) i àcid fòlic.
Les diferències entre aquests microbiomes, que són transmesos inicialment de mare a fill, contribueixen a explicar per què algunes persones tenen més predisposició a l’obesitat, a la diabetis, a l’arteriosclerosi, al càncer colorectal, a diverses síndromes metabòliques, a malalties cardiovasculars i a malalties inflamatòries intestinals, entre d’altres, per la qual cosa s’ha començat a investigar quina utilització pot tenir com a eina de diagnòstic i de pronòstic i en medicina personalitzada.
En un altre estudi, també s’ha demostrat que la dieta concreta de cada persona influeix en la reestructuració específica del seu microbioma: l’enterotip 1 va associat amb persones amb una dieta rica en proteïnes d’origen animal i en greixos saturats; l’enterotip 2, a persones que consumeixen una certa quantitat d’alcohol i greixos poliinsaturats, i l’enterotip 3, a persones que basen la seva dieta en els carbohidrats.
En altres estudis, també s’ha vist que el microbioma té un paper crucial en l’educació del sistema immunològic, especialment pel que fa a l’autoimmunitat, i que influeix en la química cerebral, atès que les terminacions nervioses intestinals com les del nervi vague indueixen determinades secrecions hormonals i regulen la funció del neurotransmissor GABA, per la qual cosa poden afectar l’estat d’ànim i el comportament.
Pel que fa a la medicina personalitzada, a banda de la indiscutible utilitat del coneixement del microbioma intestinal, un estudi va obrir una nova estratègia per relacionar variants gèniques concretes amb malalties específiques, i amb el seu substrat biològic subjacent. En aquest treball s’han emprat tècniques metabolòmiques, un tipus de tècnica de cribratge d’alt rendiment (high throughput screenings ), que permet identificar metabòlits a gran escala en un gran nombre de mostres biològiques, de manera que es poden associar característiques metabòliques específiques amb variacions individuals genotípiques. Aquest estudi ha permès constatar la individualitat metabòlica de cada persona i relacionar 37 localitzacions genòmiques amb alteracions metabòliques concretes, entre les quals cal destacar diverses d’implicades en malalties cardiovasculars i de ronyó, diabetis de tipus 2, càncer, gota, tromboembolisme venós i malaltia de Crohn, entre d’altres. En conjunt, tots aquests estudis i molts d’altres que són impossibles d’esmentar de manera explícita incideixen en la individualitat genètica, metabòlica i microbiòmica de cada persona.
Biologia sintètica
Un altre camp que va experimentar un gran avenç és el de la biologia sintètica, una disciplina científica emergent l’objectiu de la qual és dissenyar i construir nous components, aparells, sistemes i circuits biològics, i també redissenyar i reprogramar els naturals i combinar-los amb altres de sintètics per a obtenir algun benefici específic. Es nodreix dels coneixements cel·lulars, genòmics i moleculars, i en aquest procés hi participen biòlegs, físics, químics i enginyers. A l’ombra de l’impacte mediàtic que va tenir l’any passat l’anunci de la síntesi i l’assemblatge del primer organisme cel·lular sintètic de la història, un bacteri, realitzat per l’equip de Craig Venter, enguany el degoteig de notícies en les revistes especialitzades pel que fa a avenços específics per a multituds d’aplicacions pràctiques ha estat constant.
Alguns dels molts exemples publicats inclouen el disseny d’algues i bacteris productors de biocombustibles, als quals es modifica genèticament algunes rutes preexistents de síntesi de carbohidrats. També s’han dissenyat bacteris d’E. coli capaços d’envair i destruir teixits cancerosos només si hi ha un ambient hipòxic, el qual és sovint indicatiu de teixit tumoral, o alternativament per bloquejar determinades rutes bioquímiques d’aquest teixit, per frenar la progressió de les cèl·lules tumorals i eventualment també destruir-les.
S’està investigant la manera de millorar les vacunes a partir d’encapsular dins liposomes tota la maquinària de traducció i transcripció bacteriana generant vacunes proactives
© Amanda Mills
D’altra banda, s’ha descrit un procediment per a generar vacunes proactives, que consisteix a encapsular dins liposomes –vesícules esfèriques formades per una membrana cel·lular sintètica– tota la maquinària de transcripció i traducció bacteriana, junt amb un gen específic que codifiqui l’antigen amb el qual es vol fer la immunització. Un cop injectats, aquests liposomes es comporten com cèl·lules sintètiques, però només poden produir una única proteïna, la del gen que contenen i, per tant, no es poden replicar ni comportar com un agent infecciós. Això permet que l’agent immunitzant es vagi produint i alliberant durant un cert temps, fins que el mateix cos elimina els liposomes. S’ha provat en ratolins amb un gen model, la ß-galactosidasa, i s’ha comprovat que s’aconsegueix un nivell d’immunització molt superior al de les vacunes convencionals.
Una altra aproximació ha estat la modificació del microbioma intestinal afegint E. coli modificat, per evitar la infecció per còlera (Vibrio cholerae ). Aquests bacteris modificats interfereixen els senyals de percepció de quòrum de V. cholerae, un sistema de comunicació molecular que els permet detectar la concentració a què es troben en un ambient determinat, de manera que els bacteris patògens creuen que ja hi ha molta toxina a l’intestí, i no en fabriquen més. Amb aquesta estratègia, el nivell de toxina es redueix un 85%. També s’han dissenyat cèl·lules humanes que s’activen o es desactiven en resposta a un inductor, com per exemple en presència d’un excés d’àcid úric a la sang, per degradar-lo, per la qual cosa podrien ser efectives per tractar la gota.
Un aspecte col·lateral de la biologia sintètica és la construcció d’ordinadors amb base biològica. En aquest sentit, s’han dissenyat cèl·lules de llevat les respostes de les quals permeten fer operacions lògiques del tipus “i”, “o”, “però no”, etc., i s’ha construït un cervell artificial format per 40-60 neurones de ratolí amb una capacitat de memòria determinada de 12 segons.
Redefinir la humanitat
L’estudi morfològic del crani d’un jove australopitec trobat a Sud-àfrica va mostrar una nova espècie (Australopithecus sediba)
© University of the Witwatersand / Brett Eloff / Lee Berger
Un nombre considerable de treballs ha aportat dades significatives sobre l’origen genètic dels Homo sapiens i ha qüestionat per enèsima vegada la classificació del gènere Homo. Per començar, la descripció i l’estudi morfològic d’una nova espècie d’australopitec (Australopithecus sediba ) de dos milions d’anys d’antiguitat, les restes de la qual es van trobar en una cova sud-africana, han permès determinar que l’estructura de la seva pelvis i de les extremitats en general era ja molt semblant a la dels primers representants del gènere Homo, la qual cosa dóna continuïtat a l’evolució dels homínids. A més, l’anàlisi interna del crani ha permès determinar que els seus lòbuls frontals encara no tenien l’estructura característica del gènere Homo, però, tanmateix, el seu bulb olfactiu es trobava reposicionat a una localització més posterior respecte dels primats no homínids, de manera homòloga a la dels homínids. Això implica una reorganització anatòmica i neural progressiva des dels australopitecs fins als Homo, sense creixement neural previ.
Imatge d’una cèl·lula dendrítica, el tipus de glòbul blanc implicat en la resposta immunitària innata que va descriure per primer cop el premi Nobel d’enguany de medicina, Ralph Steinman
© CDC / Dr Mae Melvin
Pel que fa als H. sapiens, cap a la meitat de l’any passat es va descriure que, fa entre 80.000 i 50.000 anys, aquesta espècie es va aparellar amb neandertals en algun indret de l’Orient Mitjà o del nord d’Àfrica. En aquest sentit, la comparació dels seus genomes respectius va mostrar que entre l’1% i el 4% del genoma actual dels europeus prové dels neandertals, unes variants gèniques que són absents en les altres poblacions humanes. En aquest mateix sentit, enguany s’ha descrit que a l’Àsia, els H. sapiens es van aparellar amb Denisovans, uns parents dels neandertals les restes fòssils dels quals han estat identificades a Sibèria (a la cova de Denisova), i que entre el 2% i el 7% del genoma dels asiàtics actuals és heretat d’aquestes trobades, inclosos determinats al·lels del sistema antigènic leucocitari humà (HLA), clau per al funcionament del sistema immunitari. Casualment, enguany el premi Nobel de medicina i fisiologia ha estat concedit a Bruce Beutler i Jules Hoffman per la identificació del gen Toll, la funció del qual és imprescindible per a la resposta immunitària innata, i a Ralph Steinman, que va descriure per primer cop les cèl·lules dendrítiques, un tipus de glòbul blanc també implicat en la resposta immunitària innata.
Pel que fa a altres aparellaments de l’H.Sapiens, en què va deixar descendents, enguany també s’ha descrit que, a l’Àfrica, es va aparellar com a mínim en tres ocasions amb altres homínids arcaics, la darrera de les quals fa potser només 35.000 anys, com es dedueix de la presència de zones molt variables en el genoma dels africans moderns les quals estan estretament lligades entre elles, i que no es troben en cap altra població humana. No se sap qui van ser, atès que encara no s’ha recuperat ADN fòssil d’espècies africanes anteriors a l’H. sapiens. A banda de considerar totes aquestes aportacions genètiques a l’evolució i la diversitat de la nostra espècie, també ha fet que s’hagin hagut de plantejar els límits entre espècies en el nostre llinatge.
La comparació de genomes complerts d’humans moderns, neandertals i altres primats actuals com ximpanzés i bonobos ha permès detectar canvis en la regulació de gens que són característics dels H. sapiens. Cal destacar 510 delecions en zones reguladores del genoma, les quals justifiquen, per exemple, la pèrdua de vibrisses sensorials i d’espícules de queratina al penis, que s’associen amb conductes monògames en altres espècies de mamífers, i també a l’expansió de regions específiques del cervell, com l’escorça cerebral, entre d’altres, les quals es troben totes en l’evolució específica dels H. sapiens.
Finalment, l’anàlisi de l’epigenoma humà ha permès relacionar diversos factors ambientals amb la formació d’algunes modificacions epigenètiques, que contribueixen a regular la funcionalitat dels gens sense alterar-los, i amb el gen que afecten, alguns dels quals estan relacionats amb aspectes concrets del comportament. Per exemple, s’ha vist que l’estrès del pare condiciona, a través de modificacions epigenètiques en els seus espermatozoides que afecten el sistema hormonal dels estrògens, la masculinitat del fill; que determinades modificacions afecten el nivell cognitiu, a través del gen Bdnf ; que una manca d’atenció maternal provoca modificacions epigenètiques als seus fills, les quals afavoreixen els comportaments depressius a través del gen de la vasopressina, o que la determinació del comportament sexual depèn no únicament de la constitució gènica de cada persona, sinó també de la interacció genoma-ambient, a través de modificacions epigenètiques en gens concrets com els dels receptors d’estrògens (Esr1 i Esr2 ) i de progesterona (Pgr), entre molts altres casos publicats.
Lynn Margulis: de la proposta de la teoria endosimbiòtica a la defensa de la hipòtesi de Gaia
Lynn Margulis (Chicago, 5 març de 1938 – Amherst, Massachusetts, 22 de novembre de 2011), biòloga i professora del Departament de Geociències de la Universitat de Massachusetts, va sobresortir per diverses aportacions destacades a la ciència, algunes de les quals han estat clau per al desenvolupament contemporani de disciplines com l’evolució, la biologia cel·lular i l’ecologia. D’entre totes aquestes aportacions, destaca la teoria simbiòtica –o endosimbiòtica– per a explicar l’origen de la cèl·lula eucariota, una fita clau en la teoria de l’evolució actualment acceptada. Les cèl·lules eucariotes, que constitueixen tots els organismes llevat dels bacteris i els arqueus, tenen el material genètic contingut dins un nucli i presenten algunes funcions cel·lulars compartimentades en orgànuls complexos d’estructura membranosa, com els mitocondris productors d’energia i els cloroplasts que transformen l’energia lluminosa en energia química. Les cèl·lules procariotes, en canvi, que constitueixen els bacteris i els arqueus, no posseeixen cap d’aquestes estructures.
Segons el desenvolupament de la teoria neodarwinista, a mitjan segle XX, l’evolució dels organismes depenia, d’una banda, de la selecció natural, i de l’altra, de l’acumulació atzarosa i preadaptativa de mutacions, dos processos que han demostrat ser certs. Tanmateix, no permetien explicar com es van poder originar les cèl·lules eucariotes a partir de les procariotes, estructuralment molt més simples.
La teoria de Margulis, que va publicar per primer cop a The Journal of Theoretical Biology el 1966, es basa en observacions microscòpiques i en alguns treballs fets a principi del segle XX per Konstantin Merezhkovski i Ivan Wallin. Va proposar que originàriament alguns orgànuls eren organismes de tipus bacterià que van ser englobats per una protocèl·lula eucariota, i que s’hi van quedar com a simbionts intracel·lulars atesos els avantatges recíprocs que n’obtenien.
Inicialment, aquesta hipòtesi no va tenir gaire bona acollida, però, a poc a poc, les dades a favor es van anar acumulant. Per exemple, els estudis moleculars han indicat que els mitocondris i els cloroplasts tenen el seu propi ADN, que recorda molt el de determinats bacteris, i en el genoma nuclear s’han identificat gens que van ser transferits des del genoma dels protomitocondris i dels protocloroplasts durant el procés d’integració. En l’actualitat, la teoria endosimbiòtica és àmpliament acceptada i es considera que també pot explicar l’existència de flagels i cilis, i fins i tot del mateix nucli eucariota, a partir de la fusió d’un bacteri i un arqueu ancestral, ateses les similituds dels gens que formen els genomes eucariotes. Hi ha qui ha utilitzat els suports experimentals a la teoria endosimbiòtica per a desprestigiar la teoria neodarwinista de l’evolució, però en l’actualitat hi està plenament integrada.
Margulis també va destacar per haver defensat i difós la teoria de Gaia, desenvolupada pel biòleg anglès James Lovelock, segons la qual la Terra en la seva globalitat, inclosos els éssers vius que l’habiten, es comporta com si fos un gran organisme, amb sistemes de regulació. Per exemple, els organismes fotosintètics mantenen la concentració anormalment alta d’oxigen a l’atmosfera, els mars mantenen la temperatura del planeta, els cicles dels gasos fan que l’atmosfera sigui raonablement estable, etc. En conjunt, la teoria endosimbiòtica i la hipòtesi de Gaia donen una nova visió a les relacions entre espècies, incorporant la cooperació a la tradicional visió més competitiva de l’evolució.
Margulis també es va distingir per haver popularitzat l’agrupació filogènica primària dels éssers vius en cinc regnes (moneres, prototists, plantes, fongs i animals), d’acord amb les concepcions de Robert H. Whittaker, una agrupació que les dades procedents dels estudis de filogènia molecular han obligat a modificar sobre la base de tres dominis (bacteris i arqueus, amb morfologia cel·lular procariota, i eucaris, amb morfologia cel·lular eucariota). Finalment, també va defensar algunes idees que no van resultar ser correctes, com ara que la sida era causada per unes espiroquetes. Va treballar amb grups de la Universitat Autònoma de Barcelona i va contribuir al descobriment d’una nova espècie de bacteri, una espiroqueta, al delta de l’Ebre, Spirosymplokos deltaiberi.