Fou fundada el 1892 pel banquer Pau Gil i Serra, que deixà un llegat de quatre milions de pessetes per a la construcció d’un hospital model que portés el nom de Sant Pau. Hom comprà uns terrenys al Guinardó, i encarregà el projecte a Lluís Domènech i Montaner, el qual planejà un complex de 46 edificis (1901). Iniciades les obres el 1902, l’edifici principal fou acabat el 1909. El 1911 s’havien bastit vuit edificis i s’havia esgotat el llegat. Es féu càrrec de l’obra, aleshores, l’administració de l'Hospital de la Santa Creu, i el centre es denominà Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Sorgiren nous pavellons (col·laborà en l’obra Pere Domènech i Roura, fill del director de l’obra, el qual n'assumí la direcció en morir el seu pare el 1923), finançats per donacions i llegats. L’ajuntament de Barcelona comprà l’antic edifici de l’Hospital de la Santa Creu (1921). L’Escola Lliure de Medicina Catalana, iniciada al centre antic, adquirí en el nou una notable dimensió, que culminà en esdevenir una part essencial de la Universitat Autònoma de Barcelona, després de Catalunya (1932-39). El 1968 s’hi establí la facultat de medicina de la nova Universitat Autònoma de Barcelona.
Recinte interior de l’Hospital de Sant Pau; al centre, el pavelló de cirurgia
JoMV
El conjunt, inscrit a la quadrícula de l’Eixample, trenca —en adoptar un eix diagonal— l’esquema del pla Cerdà, al qual Domènech s’havia oposat explícitament. És construït sobre una complexa trama subterrània, i empra sistemàticament les cobertes amb volta catalana de maó de pla. L’abundant ornamentació floral normalment remarca les línies estructurals. Entre els elements arquitectònics que el constitueixen dins d’un entorn enjardinat, sobresurten la façana principal, els vint-i-set pavellons i la Casa de Convalescència, que ocupa una zona lateral del recinte. És una de les obres bàsiques de l’arquitectura modernista, i també la de més extensió. Hi col·laboraren diversos artistes, entre els quals Pau Gargallo i Catalán, que hi deixà grans escultures, Francesc Labarta i Planas, que dissenyà murals, l’ornamentista Francesc Xavier Modolell i Lluch, el mosaïcista Mario Maragliano i l’arquitecte Enric Catà i Catà. El 1997 la UNESCO el declarà patrimoni de la humanitat i el 2001 fou guardonat amb la Medalla d’Or de la Generalitat de Catalunya.
Ateses les particulars característiques arquitectòniques que feien molt difícil la remodelació per a adaptar-lo als requeriments de la sanitat moderna, el 2000 hom començà la construcció d’un hospital modern a partir d’un projecte dels arquitectes Esteve Bonell i Costa, S. Barberà, X. Canosa, F. Gil i J.M. Rius en uns terrenys contigus. Inaugurat oficialment al juliol de 2009, el trasllat gradual de pacients i serveis s’inicià l’any 2003. Pel que fa a l’antic conjunt modernista, el 2009 hom hi inicià una obra de rehabilitació de gran abast. Acabada al febrer del 2014, hom hi cercà un doble l’objectiu: d'una banda, projectar el patrimoni artístic i arquitectònic de l'Hospital i consolidar d'aquesta manera Barcelona com una de les primeres seus del modernisme, De l'altra convertir el recintre en centre de seus d’institucions i centres de recerca internacionals..