Pastor baptista (1946), l’any 1951 fundà l’Església Presbiteriana Lliure d’Irlanda del Nord, des de la qual llançà virulents atacs contra l'Església catòlica. Diputat del Parlament britànic per la demarcació d'Antrim (1970-2010), fou el líder indiscutible del Democratic Unionist Party (DUP), del qual fou cofundador el 1971, i també diputat al Parlament Europeu (1979). Encapçalà la defensa a ultrança del manteniment d’Irlanda del Nord dins del Regne Unit, i el 1985 criticà durament el govern britànic encapçalat per Margaret Thatcher per l'acord angloirlandès d'aquest any, que donava al govern irlandès un paper consultiu en els afers d'Irlanda del Nord.
Bé que també s’oposà radicalment als acords de pau de Stormont (abril del 1998) per a la constitució d’un parlament autònom nord-irlandès, el seu partit hi obtingué representació i ell mateix n'esdevingué el portaveu. En les eleccions del novembre del 2003 el DUP es convertí en la força més votada al Parlament nord-irlandès, però la negativa de Paisley a compartir govern amb el Sinn Féin (segon partit més votat), tal com estipulaven els acords de pau, impedí la restauració de l’autogovern, bloqueig que continuà al llarg del 2006, malgrat que a l’octubre de 2006 la Comissió de Control Independent avalà el desarmament total de l’IRA i els governs britànic i Irlandès pactaren el restabliment de l’autogovern.
En les noves eleccions a l’Assemblea de Stormont celebrades al març del 2007 el DUP tornà a ser el partit majoritari, i aquest cop Paisley accedí a formar un govern amb els republicans, del qual fou nomenat primer ministre al mes de maig, càrrec que compartí amb el líder del Sinn Féin Martin McGuinness. Al maig del 2008 dimití com a president del partit i com a primer ministre, i fou substituït en ambdós càrrecs per Peter Robinson.