La boca, des de Punta del Este (Uruguai) al cap de San Antonio (Argentina), té 225 km. Els dos rius que hi desemboquen aporten una quantitat d’aigua de 25.000 m3/s. Amb una profunditat mínima, per la gran quantitat d’al·luvions, hom hi obre canals per facilitar la navegació cap als ports de Montevideo, Buenos Aires i Rosario.
La zona fou explorada per Juan Díaz de Solís (1516) i per Sebastiano Caboto i Diego García (1526), i fou colonitzada per Pedro de Mendoza (1535). A l’expedició de Caboto hi figurà un nombre important de catalans; entre ells destacà el seu lloctinent Miquel Rifós. Una nova expedició (1559), de resultats desafortunats, fou la de valencians dirigida per Jaume Rasquí. Al final del segle XVI, fou dividit entre les governacions de Tucumán i del Paraguai. La segona fundació de Buenos Aires, el 1580, tingué èxit i la ciutat competí aviat amb Asunción, centre del territori, en centralitzar el comerç entre la costa atlàntica i l’alt Perú. El 1617 gran part de la governació del Paraguai passà a la de Buenos Aires, cosa que consumà la decadència d’Asunción i del Paraguai en general, sobretot a partir de la dispersió de les reduccions jesuítiques al segle XVIII. Des del 1680 la riba oriental del Río de la Plata fou disputada entre portuguesos i espanyols. Aquests arrabassaren la zona nord-oriental del Paraguai malgrat la resistència guaraní, i, en canvi, cediren la colònia del Sacramento, origen de l’actual Uruguai. La pressió anglesa, que intentava penetrar en el Río de la Plata, afavorí una reforma administrativa i el 1777 fou creat el virregnat del Río de la Plata.
La independència americana dividí la conca del Río de la Plata entre l’Argentina, l’Uruguai, el Paraguai i amb influències brasileres. Durant el segle XIX l’Argentina, el Paraguai i el Brasil es disputaren l’hegemonia sobre el Río de la Plata. La guerra de la Triple Aliança (1865-70) eliminà el Paraguai com a potència i obrí la lliure navegació pel Paranà i el Paraguai, bé que continuà la rivalitat entre l’Argentina i el Brasil pel control del Río de la Plata.