Fill de Robert (II) de Sanseverino i de Marina d’Aragó i de Sotomayor (filla del primer duc de Vilafermosa Alfons d’Aragó). Membre de la família napolitana més potent, de tradició angevina i francesa, per la seva educació —els seus mestres foren Juan de Ojeda i Jaume Castellví— s’integrà en la societat galant catalanonapolitana castellanitzant, i es casà amb una catalana, Elisabet de Vilamarí i de Cardona, filla i hereva de Bernat, comte de Capaccio. Prengué part en la batalla de Capo d’Orso (1528) i fou fet presoner; participà després a l’expedició de Carles V a Tunis i Alger i fou capità general de la infanteria italiana a Llombardia en les guerres contra França. Fou tramès per la ciutat de Nàpols prop de l’emperador per tal de protestar contra la introducció de la inquisició castellana. La seva influència suscità l’animadversió del virrei Pedro de Toledo, decidit a posar fi al poder feudal napolità i el 1551 caigué en desgràcia, l’any següent fou declarat rebel i els seus béns confiscats i hagué de fugir a França mentre la seva muller restava a Nàpols. Al servei d’Enric II de França, fou el cap de la flota francesa i turca que atacà Nàpols. Vidu (1559), visqué en plena misèria, es casà amb una jove avinyonesa, Filipina, i es convertí al calvinisme. Amb ell s’extingí la brillant línia dels prínceps de Salern. Apassionat pel teatre, en posseí un al seu palau napolità, centre cortesà important; la seva muller Elisabet fou cantada insistentment pels poetes de l’època. Fou també ell poeta, en castellà i en italià, i són famosos els seus planys amorosos dedicats a ella, desconsoladament trists, en veure's obligat a exiliar-se i a separar-se'n. La seva figura esdevingué mítica i exemple, al s XVII, en tots els intents de revolta napolitana contra el poder virregnal.